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端粒系统与细胞衰老及肿瘤 赵 文 英 一、端粒系统 ◆端粒系统：端粒（telomere）和端粒酶 （telomerase） （一）端粒： ＊位于真核细胞染色体末端的特有结构； ＊由染色体末端DNA和一些相关蛋白组成 的复合体； ＊在四膜虫中首先发现； 人类染色体端粒DNA的荧光原位杂交图片 端粒就 像DNA的帽子！ 细胞分裂的 时钟 ——端粒 1、端粒的结构 ◆端粒DNA ＊是dsDNA，人的端粒DNA由[5’-TTAGGG-3’]反复串联而成，并具富含G的链从5’ →3’方向指向末端，比反向链长出一段，即3’悬挂端（3’ over hang stand） 。 ◆端粒相关蛋白 ＊端粒结合蛋白（telomre binding proteins;TBP） （二）端粒酶：telomerase ＊ 又称端粒末端转移酶，是一种逆转录酶，由蛋白质和RNA构成的核糖核蛋白体 1、端粒酶的结构 ＊端粒酶RNA （hTR）：端粒酶合成端粒DNA的模板，约450个核苷酸； ＊端粒酶反转录酶（hTERT）：RNA依赖的DNA聚合酶，自身携带模板； ＊端粒酶相关蛋白质Ⅰ（TEP1） ＊热休克蛋白 P23和dyskerin等。 RNA Nukleotid 端粒酶三维结构示意图 绿色：蛋白质 浅褐色：RNA 紫色：DNA 2、端粒酶的功能 ＊对端粒序列长度维持和延长起关键作用 ——通过自身RNA模板、催化亚单位和辅助蛋白将端粒DNA添加到染色体末端。 ＊维护基因组遗传的稳定性——修复断裂染色体末端，避免外切酶对染色体DNA更多的切割。 端粒酶作用的模式 二、端粒—端粒酶假说与细胞衰老 ◆假说要点 ＊端粒长度缩短到一定长度（Hayflick界限），其末端产生一种DNA损伤信号，细胞停止分裂并退出周期，出现衰老表现——进入衰老期（M1）； ＊细胞周期检验点发生突变时，越过M1期继续分裂，端粒持续缩短到一个危机点——细胞进入危机期（M2）； ＊M2期的大多数细胞将会死亡，只极少数能激活端粒酶，使细胞获得永生化。 ＊能否越过M1期是形成肿瘤的限速步骤； 细胞永生化假想模式 三、端粒系统与肿瘤 ●高telomerase活性最早 见于转移性卵巢癌腹水，平行检测的正常卵巢细胞为阴性； ●人端粒酶催化亚单位mRNA在大多数正常细胞不表达，在原发性肿瘤癌细胞系中有强表达； ● 端粒酶激活是恶性肿瘤发生的共同途径， telomerase是恶性肿瘤的共同分子标志物； ●端粒酶表达与临床病理学特征有关； ●端粒酶用于早期肿瘤的诊断。 应用 小分子化合物作为端粒酶抑制剂，（原理上图）从而抑制肿瘤细胞无限增殖 四、展望 ※衰老可能由端粒缩短导致→通过激活端粒酶阻止其缩短→延缓衰老； ※体细胞端粒酶活性大幅上升是正常准备转化为癌细胞的关键环节； ※端粒酶激活使细胞永生化而避免衰老的同时，恰好满足了肿瘤生长的条件； ※为避免衰老导致癌症——不是人们激活端粒酶的初衷！ 五、问题 ★如何准确把握细胞永生化和癌化之间的界限？ ★端粒作为细胞分裂的“计数器”在生物界是否具有普遍性？ ★端粒和端粒酶在体内如何协调部分细胞衰老和存活？