临床药代动力学讲义-四院.ppt

临床药物代谢动力学 ;药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）;药物的体内过程;药物剂型; 药物的吸收;消化道吸收;影响药物分布的因素;药物的代谢;药物生物转化的重要酶系 ;药物的排泄 ;药代动力学基本概念;一、房室模型;;;X0;;;开放性二室模型（open two compartment model）;X0;;;;;;二、速率过程;一级速率过程 （first-order Kinetic process）;描述一级动力学过程的公式;;零级速率过程;米-曼氏速率过程（Michaelis-Menten）;;;消除速率常数（K ）;半衰期（half-life）;;;表现分布容积（apparent volume of distribution，Vd）;清除率（Clearance, Cl）;药-时曲线;药-时曲线下面积（AUC）;计算方法：梯形面积法（trapezoidal rule）;AUC0??：以最小二乘法先求?，再按下式算出;残差法;;;;;;;;;生物利用度（bioavailability，F）;其他参数及意义;;参数间的相互关系 ;参数间的相互关系;参数间的相互关系;参数间的相互关系;参数间的相互关系;稳态血药浓度（steady－state plasma-concentration）;;AUC (Css,av之上）;利用血药浓度设计给药方案 ;;;一、给药方案的制定;问 题 ? DL 为多少？ ? 给药速度为多少？ ? 每隔多少小时给药一次合适？;? DL ?;?给药速度?;?给药间隔?;给药间隔 Css,max Css,min 12 23.1 9.0 8 20.3 10.9 6 18.9 11.8 4 17.4 12.7 ;二、药物剂量个体化; ;B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：;群体药物动力学;群体药代动力学(populationpharmacokinetics,PPK);群体药代动力学分析方法;研究的主要目的;固定效应;随机效应：;常见的群体参数估算法;单纯聚集法(naivepooled data approach, NPD);二步法(two stage method,TS);非线性混合效应模型（NONMEM ）（nonlinear mixed effect model ）;NONMEM法优点;数学模型;药代动力学模型 ;固定效应模型;统计学模型;实验设计与数据收集 ;数据的完整性;取样点数与取样时间;样本数;建立模型的步骤与方法　 ;建立最基本模型;观察列表观察散点图 估算参数计算协变量;数据检查;建立结构模型;常用的诊断工具有: 散点图 预测值-实测值:观察不同浓度范围的预测效果 自变量-残差:观察残差随自变量的变化 自变量-权重残差:观察权重残差随自变量的变化。 目标函数值的极小值 反映了整个模型的拟合情况 判断不同模型取舍时,应选择最小的模型。;建立统计学模型 ;优化模型;参数检验　;模型的有效性 ;模型有效性检验的指标 ;浓度预测误差：即观察值与模型预测值之差，以平均预测误差衡量其准确度，而以平均绝对误差衡量其精密度。该法适用于每个病人仅取一点血样的情况，而当每个病人采样大于1点时，只有经修改后才能使用。 标准预测误差：该法考虑了个体观察值的差异性与相关性，计算平均标准预测误差及其方差，并用t检验考察均值的显著性。当采用验证数据进行验证时，由于该法未考虑参数的不确定性而显得十分保守。;残差-变量散点图：固定最终回归模型，并对验证数据计算其残差，以此作残差-变量散点图，可观察临床各亚群体及变量对模型的显著性影响。该法一般不作统计学检验。 参数验证：用验证数据估算模型的各参数,计算其精密度及预测偏差,该法避免了用参数验证模型时造成的浓度预测误差的问题。 ;;代谢组学研究;代谢组学(metabonomics/metabolomics）;;;数据分析方法;代谢组学研究主要应用;数据处理; ;;代谢组学技术的应用;;; 药物代谢与临床合理 用 药 ;CYP450氧化代谢酶;CYP;CYPlA2 ;茶碱(theophylline );氯氮平(clozapine) ;CYP2C;CYP2C9;布洛芬 ;甲苯磺丁脲 ;CYP2C19; 奥美拉唑;CYP2D6;普罗帕酮;CYP3A4;特非那定;;酯酶;;UDP-葡萄糖醛酸转移酶;吗啡;N—乙酰基转移酶;异烟肼 ;谷胱甘肽S-转移酶;对乙酰氨基酚 ;影响药物代谢的因素及其临床意义;;;;与右侧联合使用时血药浓度↑;疾病对代谢的影响;药物;首过代谢;;活性代谢产物;;前药;前药可解决的