儿科喘息性疾病新思考.ppt

* 8 我们知道气道慢性炎症是在多种炎症细胞，以及这些炎症细胞所释放的细胞因子和炎症介质的相互作用下所造成的。 哮喘的炎性细胞，如肥大细胞，嗜碱细胞等都是哮喘的启动细胞，在哮喘急性发作的时候中性粒细胞，巨噬细胞也起到了相当重要的作用。 这些炎症细胞释放各种炎性介质，包括组胺，白三烯，前列腺素，血栓烷，血小板活化因子，缓激肽、速激肽，游离氨基，内皮素－1等等。 因此在哮喘的发病过程是由多种炎性细胞和多种炎症介质参与的复杂的慢性炎症过程。 哮喘炎性介质是重复哮喘的主要特征，相应炎性细胞合成并释放炎性介质，促使哮喘临床症状发生。 哮喘患者的体液中哮喘介质的浓度与疾病活动有关，而相应的合成抑制剂/受体拮抗剂可改善哮喘的症状 * 10 炎症介质的作用可引起一系列哮喘的病理变化，包括支气管收缩，腺体分泌亢进，粘膜充血水肿、微血管渗漏，炎性细胞向病变部位趋化以及气道高反应性 在COPD研究中发现，抗胆碱能药物可以减少ERK1/2依赖的白三烯B4的释放，从而缓解气道炎症。这一过程与中性粒细胞有关，中性粒细胞是COPD中一个重要的炎症细胞，在哮喘的急性发作中同样也是重要的炎症细胞。所以减少ERK1/2依赖的白三烯B4的释放可能可以缓解哮喘患者的气道炎症的急性加重或发作。 乙酰胆碱通过M3受体介导，可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质。 通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究，研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质。 乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症。 以上可以看出乙酰胆碱也参与了气道炎症的过程 抗胆碱能类药物，可以通过竞争受体对抗乙酰胆碱来减少炎症因子的释放，可以抑制GTP转化为CGMP，进而稳定肥大细胞及其他炎症细胞，减少炎症因子释放。 * * 从上面这部分幻灯可以得出，抗胆碱药物除了在对抗神经调节失衡发挥其抗哮喘作用以外，还具有潜在的抗炎作用。特别是抗中性粒细胞的的作用以及对巨噬细胞和肥大细胞作用。 第二部分，让我们了解一下抗胆碱能药物治疗的优选人群 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制。尽管存在过度治疗的可能性，但与使用抗生素相比，抗哮喘药物治疗能明显减轻儿童哮喘发作的严重程度和缩短喘息时间。 研究发现健康的儿童气道反应性高于成人，年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因。 与β受体通路相比较，年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导，幼年个体气道平滑肌M受体高表达，可使其对胆碱能刺激的反应更敏感。此外婴幼儿β受体发育不成熟且稀少，反复使用β受体激动剂后气道内β受体数量和敏感性均下降，产生耐受性 因此，与β受体激动剂相比，抗胆碱能药更适用于儿童喘息性疾病的气道高反应性 一项荟萃分析显示异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息 该荟萃分析共纳入了6 项研究的321例患儿，结果显示，与单用β2受体激动剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求；与安慰剂相比，异丙托溴铵与β2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分；与安慰剂相比，家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状 这张表格列出了该荟萃分析纳入的6 项研究的主要信息 从中可以看出，异丙托溴铵能有效治疗儿童喘息，缓解症状，改善临床评分。 夜间哮喘在哮喘患者中十分常见，约75%的哮喘患者会出现夜间哮喘。而夜间哮喘可导致严重的后果，数据显示，哮喘死亡的患者中接近70%发生在夜间睡眠时。由此可见夜间哮喘不仅常见,而且具有潜在的危险性 夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作，症状加重。若夜间呼气流速峰值下降大于15%，至少每周有1次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘。 Morrison等研究认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素。 自主神经张力改变即迷走张力的增高是睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因之一。 自主神经张力改变可引起支气管血流改变，血管内皮通透性增加，使炎症细胞易于进入血液，从而导致夜间哮喘患者气道内炎症活性物质在清晨增加 激素和儿茶酚胺水平的变化可能是睡眠时哮喘易发作或加重的另一个原因 哮喘患者中，气道炎症发生时，呼吸道的粘膜充血、水肿，粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大，粘液分泌大量增多。在细菌及其毒素的作用下，产生一些变性坏死组织细胞，潴留在支气管内，粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰。 痰液的产生与胆碱能受体密切相关。从脑部发出的迷走副交感神经纤维至肺部外周神经节，释放乙酰胆碱作用于节后神经的M1受体，无髓鞘的传出神经支配粘膜下腺体和气道平滑肌。神经元突触前的M2受体是节后神经的抑制性调整受体。乙酰胆碱释放至气道平滑肌，通过M3受体引起支气管收缩，通过M1和M3受体引起黏液分泌增加。 研究显示，抗胆碱能类药可以通过阻断M