线粒体DNA突变与肿瘤发生的关系.pdfVIP

10 生 物 学 通 报 2009年 第 44卷 第 11期 线粒体 DNA突变与肿瘤发生的关系 郭 韬 魏 强 (陕西师范大学生命科学学院 陕西西安 710062) 摘要 线粒体 DNA(mitochondrialDNA，mtDNA)是真核细胞 内的核外遗传物质。事实证明， 由于线粒体特殊 的生物 学结构与功 能，和核基 因(nDNA)相 比，mtDNA更容 易发生突变和氧化 损伤 。 目前研究 已经发现许多肿瘤组织 中mtDNA结构和拷 贝量发生 了变化 。文章主要对 mtDNA 突变、整合和不稳定性与肿 瘤发 生 的关 系以及 可能 的机理进 行 了综述 关键 词 mtDNA 基 因突变 肿瘤发生 中国图书分类号 ：Q731 文献标识码 ：A 线粒体是真核细胞 内重要 的半 自主性细胞 其他负责复制 、转录和翻译 的大多数蛋 白由nD— 器 ，是细胞 ATP氧化磷酸化 (OXPHOS1的主要场 NA编码 。mtDNA分为控制 区和编码 区。控制 区 所，参与呼吸链 的电子转移和ATP合酶的形成， (D—loop区)即非编码 区，位于 16028～577bp之 受 nDNA和 mtDNA双重遗传调控 。除此之外 ，线 间．占全部 mtDNA的 6％左右 ．mtDNA重链和轻 粒体还参与 了许多其他重要 的细胞功能 ，如介 导 链 复制 的起始点和转录启动子均位于该 区域 内， 代谢 ，保持离子稳态 ，脂质 、核酸和氨基酸 的合成 D—loop区在 mtDNA的复制和转录过程 中起重要 及细胞增殖和启动细胞凋亡等 。线粒体具有可 的调控作用 。与 nDNA不 同的是 ：mtDNA的基 因 自主复制的基 因组 ，是细胞 内的核外遗传物质 。肿 组结构都是非断裂 的．不含 内含子 ：mtDNA是裸 瘤 的形成是一个非线性 的综合的复杂过程。至今 ， 露 的．缺乏相应组蛋 白的保护 ，无有效 的DNA损 对肿瘤的发生机制还不是很清楚 。近年来研究人 伤修复系统 ，易受 ROS攻击 ；mtDNA在整个细胞 员一直把研究的焦点放在 nDNA变化与肿瘤发生 周期 中处于不断合成的状态 ，易受外界因素 的干 的关系上 ，对肿瘤细胞 mtDNA变化却很少关注 。 扰 ，稳定性差 ；负责mtDNA复制的DNA聚合酶 但事实证 明由于mtDNA暴露于高浓度活性氧fre— 较参与细胞核 DNA合成 的 DNA 聚合酶 0【、B识 activeoxygenspecies，ROS)的环境 中，同时缺少相 别能力低 ，校对能力差 ，而 tRNA基 因部位易形成 应组蛋 白的保护 ，线粒体中又无有效 的DNA损伤 发夹样结构 ．从而使其复制错误频率 明显高于 修复系统等 ，其突变频率较核基因组高 lO倍 以 nDNA：线粒体 内脂质与DNA的比值很高，使具有 上 ，这样容易导致线粒体功能障碍。所 以肿瘤的发 嗜脂性 的致癌 物优 先在 mtDNA 上 聚集 ，导致 生可能与 mtDNA的突变有重要的关系。 mtDNA与化学致癌物 的结合 比nDNA更充分 ]。 1 线粒体基因组的结构特征 因此 mtDNA比nDNA更容 易突变 ，突变率为核基 mtDNA是一全长 16589bp的双链 闭环分 因组 的 10倍 以上。细胞 内mtDNA突变类型包括 ： 子 ，外链为重链 ，内链为轻链 ，2条链都具有编码 同质性突变和异质性突变 ，前者指正常和突变 的 功能。mtDNA含有 37个基 因，包括 2种 rRNA(12 mtDNA共存于同一细胞 中；后者指细胞 内存在 同 SrRNA、16SrRNA)、22个 tRNA及编码 氧化磷酸 一 种结构 的mtDNA 。 化系统