药源性间质性肺疾病的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 药源性间质性肺疾病的研究进展 1.广东省广州市中山大学附属第一医院急诊科 510000；2.广东省中山大学附属第一医院急诊科 510000 摘要：药源性间质性肺疾病（DI-ILD）是一类已知病因的间质性肺疾病，其致病因素为多种已知药物，发病机制与药物引起的变态反应和直接细胞毒性作用有关。此类疾病临床症状、影像学及组织病理学表现均无特异性。临床疑诊DI-ILD时应立刻停药并应用糖皮质激素。若及时干预，预后良好。 关键词：药源性间质性肺疾病；间质性肺疾病；药物；肺纤维化 间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是发病隐袭、进展过程缓慢的一种肺疾病，是以肺泡壁为主要病变所引起的异质性疾病构成的疾病谱，主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，引起一系列病理和生理变化，也称为“弥漫性实质性肺疾病” [1，2]。间质性肺病病因已明者占35%，病因不明者占65%左右。病因明确者中药源性ILD仅占所有ILD的3%左右[3，4]，已知有450多种药物可致ILD。药源性间质性肺疾病（drug-induced ILD，DI-ILD）是指由药物引起的以肺泡壁为主要病变，也可波及细支气管、肺泡腔、肺小血管导致肺间质纤维化，从而引起一系列病理和生理变化的一组疾病［5，6］。迄今为止，已有许多DI-ILD的报道。本文就DI-ILD的流行病学、发病机制、临床表现、致病药物、治疗与预后等方面进行介绍。 一、流行病学 DI-ILD的报道最早见于20世纪50年代[7]，目前已知的可导致ILD的药物除了多种处方药物及一些新型治疗方法（如化疗药物、集落刺激因子、干扰素及单克隆抗体等）外，还包括某些非处方药、违禁药品、中药以及饮食成分［8］。龙锐等[9]通过回顾性分析指出DI-ILD发病人群中男性明显高于女性（2.5：1.0）且在用药后出现ILD的时间分布在2天～10年，死亡率高达37.7％左右。 二、发病机制 本病的发病机制可分为药物及其代谢产物引起的变态反应和直接细胞毒性两种情况：由变态反应引起者发病较快，数日或数周发病，如及时停药，预后较好；由细胞毒反应引起者发病较缓慢，常需数月甚至数年，预后较差[6，10]。引起DI-ILD的变态反应主要是Ⅲ型或Ⅳ型。在Ⅲ型变态反应时，免疫复合物形成并在组织中沉着，通过激活补体引起肺组织损害；在Ⅳ型变态反应时，致敏淋巴细胞被激活，导致淋巴因子释放和效应细胞分化，产生组织损害作用。药物的直接细胞毒性则与氧化应激、氧化还原反应、细胞内脂质沉积等机制有关。 DI-ILD早期表现为肺泡炎：致病因子弥漫性损害血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，炎性免疫反应被启动，炎性细胞聚集，释放各种细胞因子和炎性介质，引起间质增生；同时，成纤维细胞、内皮细胞迁移、增殖以及胶原和其他细胞外基质的代谢紊乱使炎性损伤和增生反应加重，晚期出现弥漫性肺间质纤维化［11］。 三、临床表现 DI-ILD根据其用药后发病的时间不同，可分为急性型和慢性型：一种表现为“过敏性肺病变”，发病较急，常伴外周和组织嗜酸细胞增多；另一种表现为慢性间质病变。[12] DI-ILD主要表现为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，其中呼吸困难是ILD患者的共有表现，也是最具特征性的症状，多为隐袭性，最初只发生于运动后，渐进性加重。ILD患者早期接触抗原后4～8h可出现持续的干咳，达12～48 h或更长。患者身上可出现红色斑丘疹、多形红斑、红皮症等皮疹（药疹）。吸频率增快、心动过速是ILD患者的最早表现。重症患者多出现发绀；部分ILD患者同时出现严重贫血。晚期可见杵状指。肺部听诊有捻发音或表浅、连续、细小、高调的湿啰音，晚期ILD患者出现体循环淤血体征，严重缺氧、酸中毒可引起心肌损害，出现血压下降，心律失常甚至心跳停搏。肺功能呈限制性通气功能障碍伴弥散功能减退。 同一种药物可引起不同的影像学及病理改变，常见的类型是寻常型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、嗜酸粒细胞性肺炎及肺纤维化；而机化性肺炎（OP）和脱屑型间质性肺炎（DIP）相对少见，胸部影像学都表现为间质或混合性间质肺泡浸润影 [13，14]。 四、致病药物 （一）抗肿瘤药物 大多数抗肿瘤药物均可能引起ILD，如：抗生素类（博来霉素、丝裂霉素）、烷化剂类（白消安、环磷酰胺）、抗代谢类（甲氨蝶呤、吉西他滨）、亚硝胺类（亚硝基脲）和鬼臼毒素（紫杉醇、多西紫杉醇）等[15]。其中，马利兰是最早报道的引起ILD的细胞毒药物，可引起所谓的“马利兰肺”，