药物制剂体内外相关性的评价方法.docVIP

精品论文 参考文献 药物制剂体内外相关性的评价方法 陶瑛1 陈蓉2 张琳2 张蔚蕊2（1上海市徐汇区龙华街道社区卫生服务中心 200090；2上海市杨浦区中心医院 200090） 【摘要】 近年来，药物制剂的体内外相关性评价越来越受到研究者的重视，它可通过模拟体内环境，利用体外实验准确地预测药物制剂的体内行为，对于制剂开发具有深远的意义。根据不同的制剂特性与实验要求，体内外相关性评价方法有许多，本文通过文献阅读综述了体内外相关性的一般评价方法及最新的相关研究进展，并分别对这些方法进行一定的探讨。 【关键词】体内外相关性(IVIVC) Wagner-Nelson Loo-Rieglman 反卷积分法 【中图分类号】R311 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）25-0153-02 体内外相关性(IVIVC)是用数学的模型描述药物的体外性质与药物的体内性质的关系。药物的疗效取决于有效部位的血药浓度和作用时间，然而单纯依赖体内试验获得数据，操作繁琐且实验要求高，因而，通过模拟体内环境，利用体外实验准确预测药物的体内行为就显得尤为重要。通过设计合理的体内、体外实验，建立合适的IVIVC模型，可准确预测药物体内的作用特征，并最终指导和优化处方设计，确立更具代表性的溶出实验规则，合理调整制剂与工艺，并减免生物等效性研究[1]。本部综述了药物制剂体内外相关性的方法及研究进展。 1 IVIVC模型 1.1 A级模型 1.1.1 隔室依赖算法——单室模型 对于在体内吸收呈现单室模型的药物，按Wagner-Nelson公式计算药物在体内的吸收分数： 其中，Ct为t时间的血药浓度，k为消除速率常数。以体外累计释放百分率为自变量，体内吸收分数为因变量，进行最小二乘法线性回归，求得相关方程和相关系数，并与相关系数临界值进行比较，若计算值大于临界值，则表明体内外相关性显著。 1.1.2 隔室依赖算法——两室模型 若药物口服或静注后在机体内呈现两室模型特征，则通过Loo-Rieglman法计算体内药物的吸收分数： Loo和Rieglman是用近似递推方法解决这个问题，他们假设中央室药物浓度（即血药浓度）相邻两测定点之间的函数值可以用线性插值取代，然后通过解微分方程可得到： 其中就是在时间点tn上的近似值，计算时，从n=1开始依次递推。可以看到，求解公式复杂，虽然可进行简化，但必然会引入一定的误差[1]，同时公式中引入了指数的计算，使得整个公式计算量增大并容易出错。 基于的求算，陆瑜等人改进了计算的方法[2]。假设在时间tn-1和tn间外周室药量Xp(t)可以用线性插值近似逼近，故而的的曲线下面积可以用梯形法进行计算，由此可得： 其中这是一个递推公式。 另外，外周室药物量的积分方程为： 将式(5)两边同除以V并将式(4)代入后经整理可得到： 由式(4)，(6)可以看出，通过递推法，可以分别求出,并依此类推进行求算。 1.1.3 非隔室依赖——卷积分-反卷积分算法 IVIVC中卷积分公式可表示为： 式(7)的意义表示为：t时的体内响应函数可表示为无限个微小输入函数与权函数乘积的和。式(7)可表示为： R(t)=I(t)times;W(t) (8) 故而通过卷积分的逆运算——反卷积分，就可以求得输入函数或权函数，计算式为： I(t)=R(t)/W(t) (9) W(t)=R(t)/I(t) (10) 经大量文献阅读后发现，目前国内外利用反卷积分法评价制剂IVIVC的方法主要可以分为以下两类。 1.1.3.1 矩形法近似计算 矩形法是将积分区间(a,b)划分为n个长度相同的子区间，每个子区间长度为这样这些矩形面积之和就近似等于定积分值，公式可表示为：