毒理学基础——毒作用影响因素.pptx

第三章 外源化学物毒作用影响因素第一节 外源化学物毒作用影响因素Toxic effect机体接触化合物后出现的生物学变化，包括微小的生理生化改变、临床中毒甚至死亡。是化学物和机体交互作用的结果毒作用毒效应的产生接触机体靶分子相互作用020603活性物质靶器官靶细胞050104化学物有效剂量、浓度01 化学物因素02机体因素毒作用影响因素03外源化学物与机体所处的环境条件重点04化学物联合作用一、化学物因素理化性质化学结构不纯物和外源化学物的稳定性化学物的生物学活性生物转化类型毒性作用的性质和大小化学结构理化性质吸收、分布和排泄造成机体损害的能力，是物质内在的、不变的性质（一） 化学结构重点（一）化学结构（chemical structure）取代基不同毒性不同异构体和立体构型的影响同系物的碳原子数和结构的影响1、取代基的影响麻醉作用抑制造血机能苯CH3麻醉作用甲苯1、取代基的影响NH2具有形成高铁血红蛋白作用苯胺N02易爆炸、肝毒性硝基苯1、取代基的影响 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl42、异构体和立体构型（1）带两个基团的苯环化合物毒性邻位 对位 间位 2、异构体和立体构型（2）分子对称的不对称的H3COCH3甲醚ClH2COCH2H2COCH2ClClCl1,2-二氯甲醚 1,1-二氯甲醚3、同系物的碳原子数和结构的影响甲烷、乙烷仅在高浓度时引起单纯窒息丙烷起随着碳原子数的增多而麻醉作用增强；超过9个碳原子后对人体产生麻醉作用的危险反而逐步减少。甲烷乙烷丙丁戊己庚辛 壬 癸烷窒 息麻醉作用增强 麻醉作用降低3、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时：（1）直链毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环例如:戊烷＞异戊烷； 环戊烷＞戊烷环戊烷异戊烷3、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时：（2）不饱和键增加，其毒性增加例如：乙炔＞乙烯＞乙烷HCCHH2CCH2H3CCH3＞＞脂/水分配系数大小与比重12（二）理化性质34挥发性电离度和荷电性1、脂/水分配系数DDT,四乙基铅神经系统脂/水分配系数 ，脂溶性脂/水分配系数 ，水溶性离子化基团尿排出在同系物中水中溶解度 ， 毒性AS2O3AS2S3＞砒霜雄黄张亭栋教授，2015求是杰出科学家奖，发现三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）患者效果最好NH3，HClNO2易溶于水，作用于鼻腔、喉等上呼吸道，局部刺激。不易溶于水，作用于下呼吸道、肺泡等，引起肺水肿。化学物水溶性与毒作用部位2、大小与比重较小分子量（200）的亲水性分子可滤过膜孔;3、挥发性挥发性越大，经呼吸道吸入的毒性就越大；苯 苯乙烯经皮肤接触的毒性就越小；4、电离度和荷电性pKa pH（三） 纯度和稳定性化工产品多含有杂质，影响受检化学物的毒性 除草剂2，4，5—T，含有二噁英(TCDD)。 前者毒性很小，后者剧毒，强致畸性。化学物在使用、储存等过程可能分解，干扰毒性 杀虫剂库马福司在储存中形成的分解产物对牛的毒性增加 二、机体因素 （一）物种间遗传学差异：1 解剖、生理的差异：小鼠为141活性单位大鼠为84兔为22细胞色素氧化酶活性在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚；在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚苯胺在人体内经N－羟化可诱发膀胱癌；豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤β－萘胺 2 代谢的差异（是影响化学物毒性的主要因素）为什么有的人天生酒量小乙醇乙醛CO2+ H2O乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶 缺少的人群较多男性女性北方人南方人 一般人群都有，数量基本相等3 、修复能力的个体差异 组织器官修复能力不同使得化学毒物损害有差异。脑组织损伤难恢复肝肾器官再生能力强各种修复酶的遗传多态性，造成修复功能出现明显个体差异。 （二）宿主其他因素对毒作用的影响 1、健康状况 肝损伤：严重肝炎，肝细胞P-450含量下降50％； 肾功能衰竭时：化学物的排泄半减期延长，对于药效和毒效都会产生影响。 免疫状态：过敏反应 应激刺激状态：影响药物的代谢和分布入职体检毒作用代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年年龄2、年龄3、 性别雄性代谢速度 雌性 4、营养状况营养缺乏可能影响药物代谢，但并非总是抑制活性。三、环境因素 气象条件 季节及昼夜节律 动物笼养形式 外源化合物的接触特征和赋形剂（一） 气象条件温度 气湿 气压环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，并影响外源化学物的吸收、代谢、毒性。有人比较了58种化合物在不同环境温度（8℃、26℃和36℃）中的大鼠LD50。表明，55种化合物在36℃环境下毒性最大，26℃环境下毒性最小。引起体温下降的外源化