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单酰甘油脂肪酶对细胞癌变进程的影响及作为治疗靶点的可能性概览许耀豪（中山大学生命科学大学院 生物技术及应用专业，广东 广州 510275）摘要: 癌细胞由于其高速的代谢，需要特殊的能量代谢途径来支持其新陈代谢。其中脂肪代谢是癌细胞代谢的重要一项。单酰甘油脂肪酶（MAGL）对脂肪代谢网络的调节作用于细胞癌变进程密切相关。此外，MAGL还通过内源大麻素等途径影响细胞癌变。这些都说明了MAGL可作为一个有效的癌症治疗靶点。关键词:游离脂肪酸，MAGL，内源性大麻素，肿瘤，治疗靶点1.癌细胞的Warburg effect德国生理学家Otto.Warburg (O.H.Warburg,1883～1970)发现，癌细胞在有氧条件下通过糖酵解代谢葡萄糖。后来经过对白血病细胞等癌细胞的观察，他猜想有氧酵解是由于呼吸途径（线粒体呼吸）受损所引起的(Upadhyay et al., 2013)。由于细胞糖无氧酵解增强，加上氧消耗量降低，诱发了癌症。后来，Warburg使用正电子发射断层扫描验证了癌细胞中葡萄糖的异常的代谢途径，为他的说法提供了佐证。由于癌细胞生长速度很快，对氧的消耗量很高，于是癌细胞经常处于低氧的条件下生长。从观察上来看，癌细胞在低氧条件下会关闭线粒体的有氧代谢途径，靠糖酵解来供能。由于低氧条件下，糖酵解的产能效率比氧化磷酸化更高，使得癌细胞获得竞争优势。Warburg effect的内容是细胞代谢途径的异常从而导致了细胞的癌变。这个发现使得他获得了1931年的诺贝尔奖。Warburg效应更大的意义是引起了研究人员对于癌细胞中异常代谢途径的关注。癌细胞快速的生长速度需要大量的能量支持，而其中，脂肪酸的异常代谢对于癌细胞的发展有着重要的意义。2.癌细胞中的脂肪代谢脂肪酸在人体内有许多重要的作用，比如能量贮存以及信号分子等等。而游离脂肪酸水平是脂质代谢的一个指标，能参与到脂质代谢的网络中。在正常的细胞里，游离脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂质还参与了神经酰胺和磷脂的形成。在癌细胞里，有一些补充的机制，通过脂质分解途径来分解贮存的脂肪，来维持它的新陈代谢或者是信号转导。这使得癌细胞的FFA水平通常都较高，并通过FAS驱动着肿瘤的脂肪形成，上调了癌细胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陈代谢异常调节、癌细胞具有病理性的早期标志(Nomura et al., 2010)。3.MAGL对癌细胞中脂肪代谢的影响对癌细胞用FAS抑制剂处理之后，可以减少细胞的增殖，但是并没有发现癌细胞的游离脂肪酸水平有明显的下降，显示了癌细胞里有替代途径生成FFA(Nomura et al., 2010)。研究团队发现，单酰甘油脂肪酶（MAGL）能够调节恶性肿瘤的游离脂肪酸水平。在正常的细胞中，MAGL控制的是单酰甘油（MAG）的水平，但是在癌细胞中MAGL控制的是游离脂肪酸（FFA）的水平。在癌细胞中，MAGL通过水解单酰甘油，控制游离的脂肪酸FFA水平，并且使FFA有明显的提高(Nomura et al., 2010)。这个特殊的MAGL-FFA途径能够参与不同的脂质调节网络，增加了促癌信号的传导，还能调节肿瘤的转移，存活和增殖。肿瘤细胞因此能保持高水平的脂质形成和分解，完成它的“恶性”行为。并且，在各种不同组织来源的癌细胞中都发现了MAGL的高度表达，显示MAGL对FFA的调节在癌细胞里较为广泛，这使得MAGL-FFA途径可能可以成为诊断许多肿瘤发生的一个特征。此外，MAGL调节恶性肿瘤中的脂肪网络，包括MAG，FFA和次级的脂质代谢，例如几个溶血磷脂（LPC,LPA,LPE），磷脂酸（PA），前列腺素E2（PGE2）和其他的脂质（MAGE，烷基LPE），特别是LPA和PGE2这两个已知的，能够增强肿瘤恶性的脂质(Qin and Ruan, 2014)。在肿瘤细胞中对MAGL的阻断可以损害MAGL的转移和增殖，内源FFA的补充可以修复这种现象。同时，补充外源的脂肪酸，比如高脂饮食也可以修复MAGL-FFA途径，有利于依赖MAGL的恶性肿瘤的生长(Nomura et al., 2010)。另外，恶性和良性肿瘤有着相似水平的FAS，显示了脂质生成如果没有相对应的脂肪分解来进行消耗，可能不足以产生高水平的恶性肿瘤。这说明癌细胞中升高的脂质生成和脂质的水解是偶联的，它们产生了脂肪酸网络来支持肿瘤的恶性。4.MAGL对于内源性大麻素的调控影响癌细胞发展内源大麻素是由磷脂而来的，主要对神经系统产生作用。花生四烯乙醇胺? (AEA)和2-花生四烯甘油（2-AG）都是内源性大麻素的一种，与⊿9-四氢大麻酚（THC）很相似；THC是大麻中主要的精神活性物质。AEA由N-花生四烯磷脂酰乙醇胺（NAPE）组成，通过抑制细胞周期的S阶段来抑制细胞增殖