凋亡蛋白抑制因子IAP及Bcl2家族蛋白与肿瘤免疫治疗精选.pdfVIP

·673· 、奄Z!逝鏖退途堡治2Q!Q生2旦笙蛰鲞筮!塑垡世!世丛鱼虫i型!堂鱼些!!h!堕PY：y吐垫：丛!：2：』望!Y垫!Q ≥餐≤I!述+! 凋亡蛋白抑制因子(IAP)及Bcl一2家族蛋白与肿瘤免疫治疗 房建国，冯仁田 [关键词]凋亡蛋白抑制因子；Bcl-2家族蛋白；肿瘤；免疫治疗 [中国图书资料分类号]R730．3 [文献标志码】 A 【文章编号] 1002—3429(2010)07-0673-03 长期以来，肿瘤相关抗原的研究一直受到人们重视， 子或突变而被抑制或阻断，这也是肿瘤发生过程中的一个 促进肿瘤细胞存活并逃逸细胞毒疗法的抗凋亡分子是一 关键步骤。细胞凋亡调节分子可分为Bcl-2家族成员和 类有希望的疫苗抗原，研究证明癌症患者体内可对这类蛋 白分子产生自发性细胞免疫反应。抗凋亡分子的下调对 肿瘤细胞的存亡起着关键作用，所以，这类蛋白分子是治 疗性抗癌疫苗的最佳候选者。最近的研究报告也证明凋 亡调节分子作为肿瘤抗原被识别后可有效介导癌细胞的 ILP-2。 死亡。本文对当前有关利用Bcl-2家族蛋白及凋亡蛋白 细胞毒疗法的目的就是诱导肿瘤细胞死亡，实际上， 抑制因子(IAP)作为T细胞抗原的研究现状综述如下。 临床上应用的抗癌药物多可诱导肿瘤细胞凋亡。细胞毒 1肿瘤特异性抗原研究概况 疗法失败往往是由于肿瘤细胞对特定药物的耐药性以及 尽管人们已经发现上百种T细胞可识别的肿瘤相关 不同药物间的交叉耐药。研究证明肿瘤细胞在凋亡途径 抗原，但可用于肿瘤治疗的抗原为数很少，目前采用的治 方面的缺陷可导致对化疗和放疗的抵抗性∞1。随着对凋 疗性肿瘤疫苗通常包括肿瘤全细胞性疫苗和基于特定抗 亡机制研究地深入，抑制癌细胞抗凋亡分子的表达已成为 原的疫苗两大类，治疗性疫苗旨在增强或诱导体内肿瘤抗 重要的抗癌策略‘。“，目前人们主要采用影响基因转录、 原特异性的T细胞反应，目前急需解决的研究课题主要 采用反义寡核苷酸诱导mRNA降解以及对抗凋亡蛋白的 是肿瘤抗原的有效输送。通常采用树突状细胞(DC)或新直接作用阻断抗凋亡分子的作用。 型分子佐剂、炎症细胞因子、调节抗原递呈细胞(APC)和3 Bcl．2家族蛋白的应用研究 T细胞功能的化合物以及编码肿瘤抗原的DNA和病毒作 以Bcl-2mRNA为靶子的抗核苷酸酶的反义寡核苷 为载体的疫苗…。 酸用于黑色素瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、非小细胞 DC作为专业性抗原呈递细胞一直受到人们极大地 肺癌的治疗已进入Ⅲ期I临床试验，对于部分实体瘤也已进 重视，大量实验证明DC可诱导和激活抗原特异性细胞性 入Ⅱ期临床。由于在体外实验和肿瘤异种移植模型中该类 反义寡核苷酸对细胞毒抗癌药物具有增敏作用，所以在肿 T淋巴细胞(CTLs)，但由于目前尚不清楚其体内抗原呈 递的效果以及不同成熟阶段的DC激活T细胞方面的差 瘤化疗的临床试验中常配合使用反义寡核苷酸制剂以期 异，而且制备的DC的功能(游走迁移及抗原呈递的能力 提高疗效一。。 等)并不强大，故其I临床治疗有效性的证据尚不充分旧1。 以Bcl-2和Bcl—XL蛋白分子为靶子的小分子药物的 同时，中晚期癌症患者多为免疫抑制体质，这也是影响DC 设计开发也正受到重视。对凋亡信号途径的研究表明，细 疫苗临床有效性的一个重要原因‘“。 胞内含有许多抵抗Bcl-2和Bcl．XL的分子，其中较为突 另一方面，用于增强APC和T细胞功能的免疫佐剂 出的是称为“BH3．only”的蛋白分子¨…。合成的BH3多 的研究已引起人们的兴趣㈡1，当和某一抗原混合后，佐剂 可以增强机体针对该抗原的免疫反应。其作用机制为通 结合位点，进而抵消其抗凋亡作用。1“。其他治疗策略包 过激活介导天然免疫的中间物而增强T细胞的功能。近 括诱导癌细胞中促进凋亡的蛋白分子的表达，例如Bax 年发现细菌DNA中未甲基化的二核苷酸具有较强免疫刺 等¨“。科研工作者正在通过合成筛选大量化合物寻找模 激作用，进一步研究