华法林指南精选.docVIP

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 付 研 王旭东 袁小丽 斯 琴 刘易新 胡大一 审校 （首都医科大学附属北京同仁医院100730） 华法林的药理学 双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路，诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。 羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。双香豆素的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌mg）K（主要来源于植物中的叶绿醌）的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。维生素K能够阻碍华法林的抗凝效应，因为它可以通过旁路被还原为维生素KH2。健康人群及患者对维生素K的摄取都存在个体差异。为了减轻体重而食用大量绿色蔬菜或富含维生素K的饮食以及静脉应用过量维生素K的患者，由于增加维生素K的摄取，减弱了华法林抗凝效应。对于应用抗生素或静脉补液而没有补充维生素K的患者以及存在脂肪吸收障碍的患者，维生素K1的摄取减少则会增强华法林抗凝效应。肝功能不全的患者凝血因子合成减少，所以对华法林的反应增强。因发热或甲亢引起的高代谢状态很可能是因为促进了维生素K依赖的凝血因子的分解代谢而对华法林的反应增强。有些药物可能会通过抑制维生素K依赖的凝血因子的合成、增加其清除率或干扰其它凝血途径而影响华法林的药效学。已经证实第二及第三代头孢菌素可以抑制维生素K的转化循环；甲状腺素可增强凝血因子的代谢；氯贝特通过未知的代谢途径增强华法林的抗凝效应。水杨酸的剂量大于1.5g/d及对乙酰氨基酚也增强华法林的抗凝效应，可能这些药物具有类似华法林的生物活性。肝素可以增强华法林的抗凝效应，但是治疗剂量仅仅引起PT的轻度延长。 有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。在上述药物中，阿司匹林因为应用广泛及后续效应而倍受关注。阿司匹林和非甾体抗炎药可引起胃粘膜损害而增加上消化道出血的危险。当患者对华法林治疗处于高敏感状态（INR3.0-4.5）时，应用大剂量阿司匹林，则出血发生率增加。在两组研究中，一组包括曾接受人工瓣膜置换术的患者，另一组为尚未出现临床表现的冠状动脉性疾病的高危人群，小剂量阿司匹林（100mg和75mg/d），联合或单独应用中低强度的华法林的抗凝作用，也会增加轻微出血的危险。 红霉素和促进合成代谢的类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 Wells等人严格分析了关于华法林与药物及食物之间相互作用的报告。他把这种相互作用分为高度可能、可能及可疑三类。强有力的证据表明在接受研究的81种食物和药物中有39种与华法林存在相互作用；17种增强华法林的抗凝效应，10种抑制华法林的抗凝效应，有12种则对华法林的抗凝效应没有任何影响。也有报道许多药物与口服抗凝剂存在相互作用，或者改变华法林对PT的影响。最近的一项评论强调了新药上市后监管的重要性，如celecoxib，该药在二期临床试验中表明与华法林无相互作用，但在临床应用中却出现数例关于增强华法林抗凝效应的病例报告。这一评论也引起关于对既往很少关注的中草药与药物潜在相互作用的重视。基于这些原因，对于接受华法林治疗的患者联合应用其它药物包括中草药时应该常规测定INR。 华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。最新的证据表明华法林的抗凝作用与抗血栓作用不同。对于抗血栓作用而言，凝血酶原Ⅱ因子、可能还有Ⅹ因子的减少要比Ⅶ、Ⅸ因子减少更重要。这一结论是通过以下实验观察得到的：第一，40年前Wessler和Gital复制家兔血栓模型，观察到华法林的抗血栓作用需要6天，而抗凝作用在2天内即可发生。华法林抗血栓作用需要凝血酶原Ⅱ因子的减少，产生抗凝效应的其他维生素K依赖性因子的半衰期仅有6到24小时，而凝血酶原Ⅱ因子的半衰期长达60到72小时；第二，在组织因子诱导的血管内凝血的家兔模型中，华法林的保护作用主要取决于凝血酶原水平的降