MDR1、CYP3A418B、CYP3A53的基因多态性对中国肾移植患者环孢素A药动学的影响.docVIP

MDR1、CYP3A4*18B、CYP3A5*3的基因多态性 对中国肾移植患者环孢素A药动学的影响 邱晓燕1，焦正1*，张明2，仲珑瑾1，梁惠琪1，马春来1，张亮1，钟明康1 （1. 复旦大学附属华山医院临床药学室，上海 200040；2. 复旦大学附属华山医院肾病科，上海 200040） 目的 探讨中国汉族人中，肾移植患者的多药耐药基因（MDR1）外显子exon12 C1236T、exon21 G2677T/A、exon26 C3435T及药物代谢酶CYP3A4*18B 和 CYP3A5*3的单核苷酸多态性（SNP）对免疫抑制剂环孢素A（CsA）药动学的影响。 方法 采用聚合酶链反应和限制性内切片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法对103例肾移植术后的患者进行MDR1基因分型。CYP3A4*18B 和 CYP3A5*3的基因分型采用聚合酶链反应和链接酶反应（PCR-LDR）方法。单克隆抗体荧光免疫偏振法测定患者术后CsA的谷浓度（C0）及服药后2h浓度（C2）。比较不同基因型及不同单倍体型之间CsA浓度剂量比值的差异，并以CYP3A4*18B 和 CYP3A5*3作为分层因素，分层分析MDR1基因多态性对CsA药动学的影响，以消除CYP3A4*18B 和 CYP3A5*3的混杂因素影响。 结果 肾移植术后一个月内，CYP3A5*3基因多态性与CsA的剂量校正C0有相关性。CYP3A5*3/*3型患者，其剂量校正C0在术后8-15天和16-30天，分别比野生型高25.5%(P=0.011)，30.7% (P=0.015)。而CYP3A4*18B与CYP3A5*3不同，不仅与C0有关，而且与C2有关。野生型患者的剂量校正C2，在术后8-15天和16-30天比纯合突变型分别提高19.3% (P=0.008)和35.2% (P=0.008)，剂量校正C0在术后16-30天比纯合突变型高39.7%(P=0.012)。 通过在CYP3A5和CYP3A4表达和不表达的患者中，分别分析MDR1对CsA药动学的影响，以去除CYP3A5和CYP3A4的混杂因素。在CYP3A5和CYP3A4不表达的患者中，MDR1 C1236T与CsA剂量校正C0显著相关。在CYP3A5不表达者中，MDR1 1236CC型患者，其剂量校正C0，在术后1-7天、8-15天和16-30天比TT型患者分别提高37.4%(P=0.011)，39.3%(P=0.022)和26.4% (P=0.042)。在CYP3A4不表达者中，其剂量校正C0在术后1-7天、8-15天和16-30天，分别提高30.9% (P=0.016)，36.3%(P=0.016)和23.3% (P=0.042)。在所有研究的5种MDR1单倍体中，只有CAC （1236-2677-C3435）单倍体与CsA剂量校正C0有相关性。在CYP3A5不表达者中，CAC单倍体携带患者，其剂量校正C0，在术后1-7天、8-15天和16-30天比非携带者分别提高23.3% (P0.001)，48.6% (P0.001)和49.2% (P=0.015)。在CYP3A4不表达者中，其剂量校正C0在术后1-7天、8-15天和16-30天，分别提高22.8% (P0.001)，45.3%((P0.001)和47.3% (P=0.011)。 结论 在中国汉族肾移植患者中，CYP3A4*18B 的遗传多态性也许能够解释肾移植术后1个月内CsA的药代动力学在个体之间的巨大差异性。携带有CYP3A4*18B等位基因的患者需要较高剂量的CsA已达到目标血药浓度。CYP3A5*3 、MDR1 C1236T SNPs以及MDR1 CAC 单倍体只与C0有关，而与C2无关， 因此其与肾移植术后CsA的药代动力学的关系，尚需大规模的前瞻性的临床研究证实。 关键词 环孢素A；多药耐药基因；CYP3A4*18B；CYP3A5*3；肾移植 作者简介：邱晓燕，女，主管药师，Email: xyqiu@163.com Association of MDR1, CYP3A4*18B and CYP3A 5*3 polymorphisms with cyclosporine pharmacokinetics in Chinese renal transplant recipients Xiao-yan Qiu1, Zheng Jiao1, 2*, Ming Zhang3, Long-jin Zhong1, Hui-qi Liang1, Chun-lai Ma1, Liang Zhang1, Ming-kang Zhong1 1. Clinical Pharmacy Laboratory, Huashan Hospital, Fudan