内分泌学-自身免疫性多内分泌腺病综合征.docVIP

第十章 自身免疫性多内分泌腺病综合征 第一节 多发性内分泌腺肿瘤综合征1型 临床表现 分型 诊断 病因与发病机制 鉴别诊断 临床表现 治疗 诊断与鉴别诊断 第三节 自身免疫性多内分泌腺病综合征 治疗 自身免疫性多内分泌腺病综合征I型 第二节 多发性内分泌腺肿瘤综合征2型 自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型 病因与发病机制 第一节 多发性内分泌腺肿瘤综合征1型 多发性内分泌腺肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一个人先后或同时发生两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（或增生）。根据病因及肿瘤的组合不同，MEN综合征可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为两个亚型，即MEN-2A和MEN-2B。以前曾把MEN-2B型称为MEN-3型，后来发现其致病基因与MEN-2A相同，故仍归入MEN-2型中。MEN综合征均为基因缺陷所致的较为罕见的遗传性疾病，故均呈家族性聚集，且两型外显率均高，遗传方式为常染色体显性遗传。 两型虽然致病的基因和表型不同，但也有一些共同点，表现在[1]：①除少数肿瘤外，大多数内分泌腺肿瘤均属于来源于胚胎神经嵴的APUD细胞，具有分泌多种肽类激素和生物源性胺的潜能；②表型极不均一，临床诊断较为困难；③两型均为常染色体显性遗传，外显率均高；④肿瘤往往是从增生逐渐衍变为肿瘤（癌）；⑤大多数两型内分泌肿瘤都需采用手术治疗。为方便起见，下面将两型内分泌腺肿瘤分别介绍。 1954年，Wermer首先报告，又称Wermer综合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）综合征，因为其外显率（penetration）高，故又称4P综合征。 国外有报告估计这型发病率约为1/20~200万[2]。国外有些专门收集和登记这一综合征的机构或医院，发现先证者后，对其家庭成员进行DNA分析筛选，找出有患此综合征风险的人和缺陷基因的携带者，并对这些家庭成员作长期随访。国内尚无MEN-1型综合征的家系报告。 【分型】 典型的MEN-1综合征主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，但临床表现极不均一。有的患者只有其中一种肿瘤。除前述3种主要肿瘤外，还可伴有其他内分泌腺或非内分泌组织肿瘤[1，3~7]。见表2-8-1。 在上述肿瘤中有些为恶性，如胃泌素瘤、胰高糖素瘤、类癌、异位ACTH或CRH综合征、血管活性肠肽瘤，其余的肿瘤多属良性。除上述典型的MEN-1综合征外，还有一些变异型。 一、频发肢端肥大症的MEN-1家族 Stock等[8]报告一个家系中有4个成员患病。第1代人中，患甲状旁腺功能亢进症，第2代有2人患肢端肥大症，第3代1人患高泌乳素血症，同时有垂体肿瘤。另外在筛选该家系26个成员中，在第2代中有1人可能患有甲状旁腺功能亢进症，第3代成员中有2人为早期肢端肥大症，他们血清中有类胰岛素生长因子-1（IGF-1）及其结合蛋白（IGFBP-3）浓度升高，但生长激素脉冲性释放正常。根据单倍型分析不与MEN-1区连锁。该学者认为此家族是MEN-1综合征的一种变异型。但其基因位点不在11q13，缺陷基因有待进一步定位。 二、家族性甲状旁腺功能亢进症（FIHPT）[9] FIPHT有3种遗传型，其中一种可能为MEN-1综合征中的变异型，其胰腺和垂体肿瘤的外显率低，但遗传连锁分析提示在11q13区有多态性标志，长期随访有极少数FIPHT患者在以后发生垂体和胰腺肿瘤。 【病因与发病机制】 MEN-1综合征是遗传性疾病，呈家族性发病，故其病因与基因异常有关，但致病基因迄今尚未克隆出来。通过遗传连锁分析已知MEN-1综合征致病基因定位在11号常染色体的长臂上，即11q13附近[9~11]。对85个MEN-1综合征家族以MEN-1基因附近的DNA多态性为标志进行连锁分析的结果表明：MEN-1基因与编码人肌肉糖原磷酸化酶的PYGM基因位点靠得很近，并认为MEN-1基因在11号常染色体长臂的D11s480和D11s913之间[8]。对MEN-1综合征中的胰腺肿瘤细胞进行染色体DNA分析，发现有11号常染色体长臂区有杂合子丢失（loss of heterozygosity）。以后在MEN-1综合征中的甲状旁腺和垂体肿瘤和类癌中也有相同的发现[9]。在丢失的等位基因上有肿瘤抑制基因，命名为menin[1, 11]，其功能为抑制肿瘤的形成，故属肿瘤抑制基因中的一种。menin蛋白有610个氨基酸残基，其分区和各区功能目前尚不清楚。研究表明它可与AP-1转录因子中的Jun D结合，抑制Jun D转录激活，大多数menin基因突变均使menin被截短而丧失功能[12]。Wang等[11]用无放射性单链构象多态性（SS