ppi的药学基础和临床应用进展vPPT.pptx

特邀讲者秦玉花 教授主任药师，医学硕士，硕导。现任河南省人民医院药学部主任，河南省人民医院国家药品临床研究基地副主任，I期研究室主任中华医学会临床药学专业委员会委员，中国心胸血管麻醉学会心血管药学分会常务委员，中国药学会医院药学专业委员会委员，河南省医学会临床药学专业委员会副主任委员，河南省经济协会药事管理与药物经济学专业委员会主任委员，国家GCP认证专家，国务院医改办专家，卫生部抗生素临床合理应用全国普及计划”专家，河南省药品评审专家。《中国医院药学杂志》、《中国药房》、《中华实用诊断与治疗杂志》、《中国现代应用药学》及《药物不良反应杂志》等编委。　承担厅级以上科研项目11项，其中主持国家级项目3项、省级项目1项、地厅级项目2项。获得河南省卫生厅科学技术进步奖一等奖2项、二等奖2项，河南省科委科学技术进步奖二等奖2项、三等奖2项。获得国家实用新型专利2项。发表论文60余篇，其中SCI 5篇，出版专著7本。PPI的药学基础和临床应用进展主要内容PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异PPI的发展历程第二代PPI艾司奥美拉唑硫化甲基吡啶苯咪唑瑞伐拉赞右兰索拉唑艾普拉唑雷贝拉唑197519881991199419972000200920072008奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑第一代PPI陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6) 528–534第一代与第二代PPI的差异与第一代相比，第二代PPI：临床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止NAB；疗效确切、个体差异小；与其他药物间的相互影响少；不良反应少。几种常见质子泵抑制剂均为弱碱性苯并咪唑类化合物陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7Hrelja N, Zerem E. Med Arh, 2011, 65(1):52-55.主要内容PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异PPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异对PPIs的化学结构进行修饰，可改变其抑制胃酸的功能奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑抑制H+／K+?-ATP酶的药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能艾司奥美拉唑雷贝拉唑Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6): 528–534蒋君好,等.四川大学学报（自然科学版）.2013;50(1):125-130PPI的优势构型和劣势构型临床上最初用的PPI 为含2种异构体的消旋体混合物消旋体化合物摄人体内后，体内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作用2 种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不同药理学上将活性较强者称为优势构型，另一者则被称为劣势构型笪红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744PPI光学异构体优势手性药物研究技术使得PPI 通过开发光学异构体，优化药代动力学特点，带来抑酸效果、药物相互作用、个体差异等方面的优势。笪红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744艾司奥美拉唑是全球首个光学异构体PPI笪红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体（即左旋奥美拉唑）与奥美拉唑相比，艾司奥美拉唑肝首过消除低、内在清除慢、血药浓度和生物利用度更高使胃内pH 升高持续时间更长，抑酸作用更强、更持久代谢途径不同，个体差异及药物相互作用小PPI之间的药学差异结构/构型酸解离pKa代谢途径个体差异pKa对PPI的影响(1)PPIs 活化的速率取决于其分子中吡啶环的亲核性和苯并咪唑环C2 的亲电性，即吡啶环和苯并咪唑环的酸解离常数( pKa1和pKa2) 苯并咪唑环的pKa2越大，其N越易质子化，其C2进攻亲核性吡啶环N能力越强，则PPIs 转化为活性物质的速率越快，起效也就越快吡啶环的pKa1越大，其在相同酸性环境下越容易被质子化，质子化的PPIs 因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜内侧，从而较快达到药物有效治疗浓度苯并咪唑环吡啶环张培培,等.药学进展.2011;35(11):487-495Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8pKa对PPI的影响(2)PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对cys822发挥作用苯并咪唑