镇咳新药左羟丙哌嗪合成工艺研究.docVIP

精品论文 参考文献 镇咳新药左羟丙哌嗪合成工艺研究 师乐男 (哈药集团制药六厂 150056) 【中图分类号】R943 【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）09-0134-01 【摘要】 苯胺和二乙醇胺在浓盐酸催化下，缩合制备的1-苯基哌嗪与以D—甘露醇为起始原料，经5步反应生成的（R）—对甲苯磺酸-1-甘油酯合成左羟丙哌嗪。 【关键词】 镇咳药 1-苯基哌嗪 左羟丙哌嗪 合成 左羟丙哌嗪可供幼儿使用，与成年人用药相比，儿科用药所占市场份额虽然有限，随着各国对妇儿保健越来越重视，儿科用药市场也会得到迅速发展。 1、实验仪器与试剂 IR用Nicilet Impact410红外光谱仪测定（KBr压片）；HP-1100型质谱仪；日本岛津Lc-6A型高效液相色谱仪；熔点用毛细管法测定；SXJQ-1型搅拌器；苯胺(天津市亿鑫腾龙化工有限公司)；二乙醇胺（济南泰瑞达药化有限公司）；D-甘露醇(济南乐奇化工有限公司)；甲酰胺(天津市华峰化工有限公司)；对甲苯磺酰氯(济南乐奇化工有限公司)；硼氢化钾（北京市庆盛达化工技术有限公司） 2、实验方法 2.1合成路线 以D-甘露醇为起始原料经过缩酮化、氧化、还原、磺酰化、水解等反应合成左羟丙哌嗪。 2.2实验步骤 2.2.1中间体—1-苯基哌嗪（Ⅷ）的合成 在250ml三颈瓶中加入苯胺93g，二乙醇胺100g，加入浓盐酸调PH=7, 加热回流6小时。停止反应，冷却，加入50%氢氧化钠溶液适量，分层，分出有机层，收集（124-132℃/-0.096MPa）的馏分得浅黄色油状液体。称重为114g（70.4%）[10] 。 2.2.2中间体—1，2；5，6—二异亚丙基—D—甘露醇（Ⅲ）的合成 在250三颈瓶中，加入无水氯化锌 50g丙酮300ml, 搅拌，于25℃分别加入36.4ml D—甘露醇,和150ml饱和食盐水,搅拌2小时，转移至分液漏斗，用氯仿提取三次（200ml、100ml、100ml），合并有机层，加氨水200ml，搅拌，分出有机层，水洗至中性，加无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂，残液冷却后析出白色固体，冷冻后抽滤，干燥，得粗品40.6g（76.9%）mp：118～122℃（文献[5、11] mp：119℃）。 3、S—1，2—异丙叉甘油（Ⅴ）的合成 在500ml三颈瓶中加入上步反应产品30g，甲醇40ml，搅拌溶解，冰水浴下，滴加30g高碘酸钠溶于180ml水的溶液，控制反应温度不超过15℃。滴加完毕，继续搅拌2小时，加甲醇180ml，用氢氧化钾溶液调PH值为8，冷却至10℃左右过滤，滤液中加入硼氢化钾6.0g，搅拌30分钟。过滤，滤液用氯仿提取（100ml*3），合并有机层，减压蒸馏。收集77～79℃/（-0.096Mpa）的馏分，得产品21.5g（70.5%）测旋光度【 =15.2deg;（c=0.01,EtOH）】 [11] 。 4、中间体—S—1，2—异丙叉—3—对甲苯磺酸甘油（Ⅵ）的合成 在250ml三颈瓶中，加入上步反应产品20g，甲酰胺50ml，冰盐浴保持反应温度在0℃以下，搅拌下分别加入38g对甲苯磺酰氯（5～6分钟加一次，约一小时加完）。加完后，保持温度反应5小时，冷冻过夜，反应液倾入200ml水中，用乙醚提取，合并有机层，水洗至中性，用无水硫酸钠干燥过滤，减压蒸出溶剂，得粗品32.5g（75.1%），可直接用于下步反应。 5、中间体—R—对甲苯磺酸—1—甘油酯（Ⅶ）的合成 在250ml的圆底烧瓶中加入上步产品20g，丙酮60ml，搅拌溶解，加入1mol/L盐酸40ml，在60℃水浴中搅拌1小时，减压蒸出丙酮，残液用氯仿提取（50ml*4），合并有机层，冷却析出粗品，用乙醚为溶剂重结晶，得白色固体，干燥后称重16g(93%)。mp：58～60℃，【=-9.9deg;（c=0.01，EtOH）】[11]。 6、左羟丙哌嗪（Ⅰ）的合成 在100ml的圆底烧瓶中加入上步产品10.4g，1-苯基哌嗪14.2g，甲苯50ml，加热回流6小时。合并有机层，滤液浓缩至干，加入乙醚30ml，冷却析晶，抽滤，得左羟丙哌嗪粗品，用丙酮重结晶（4ml/g），活性炭脱色，趁热抽滤，冷却析晶，抽滤，得精品6.4g（64.1%），mp：99～101℃，【=-10.5deg;（c=0.01，EtOH）】[11]。IR、1HNMR和MS与结构