第一章1新药研究中的化学问题.pptVIP

新药研究中的化学问题 理 想 的 药 物 * * 特异的药效学 * 合理的药代动力学 * 良好的药学性质 * 尽可能低的不良反应 这四种属性是药物创制的价值链的最终体现 创制新药的四要素 靶点的确定 模型的建立 先导物的发现 先导物的优化 药物化学任务 药理学任务 新药研究的过程 先导物发现 先导物优化 候选物确定 质量研究 工艺研究 研究阶段 开发阶段 有机合成化学-构建化合物和确定结构, 计算化学-设计与构效关系研究 物理化学-药物与受体的相互作用 生物化学-药物在体内的代谢 分析化学-确定结构和质量控制 有机合成, 化学工艺研究 先导化合物的发现 天然活性物质 * 生物的次级代谢产物, 70%抗微生物和抗癌药物源于天 然活性物质 * 结构特异 * 需要结构修饰或改造 先导化合物的发现 内源性物质 * 酶的底物和受体的配体 * 设计抑制剂和激动剂/拮抗剂 先导化合物的优化 优化是分子结构的最佳化，是对多层面性质、而不单单是优化药理活性。 分子设计的整合性－知识价值链概念 先导化合物的优化 药学性质的优化 * 分子尺寸：分子量 * 水溶解性 * 分配性：脂-水分配系数 log P * 电荷 * 氢键 * 化学稳定性 先导化合物的优化 药代动力学性质的优化 先导化合物的药效与药代同时优化 先导化合物的优化 药效性质的优化 * 提高药效强度 * 提高选择性 前 药 克服药效与药代或药学的性质 将有效化合物与暂时基团共价键连接，形成新的化合物－前药 前药本身无药理活性，但具有改善的药代或药学性质，进入体内后，经酶促或化学作用，产生原药，发挥药理作用。 设 计 前 药 的 目 的 前药增加脂溶性以提高药物的吸收性能 提高药物在作用部位的特异性分布 增加药物化学稳定性 消除不适宜的药学性质 延长作用时间 抗体导向酶催化前药 候选药物的选择与开发 研究与开发阶段的界限：候选药物的确定 研究 阶段：自由度大 * 靶标的选择 * 体内外模型的选择 * 化合物的类型 开发阶段：按照SFDA的规范性试验，自由度小 新药的开发 临床前研究 * 药学研究：原料药，制剂 * 生物学研究：有效性，安全性 临床研究 * I期临床研究 * II期临床研究 * III期临床研究 * IV期临床研究 开发中新药的药学研究 原料药的制备 原料便宜易得；制备路线简便易行；对环境友好；中间体质量控制；成品的规格制定 结构确证 元素分析；红外光谱；紫外光谱；核磁共振谱；质谱；X线单晶衍射；X线粉末衍射；热重分析；差热分析 开发中新药的药学研究 质量研究 性状(宏观和微观物理学性质) 鉴别(物理和化学鉴别) 检查 一般杂质检查；有关物质；残留溶剂；晶型；粒度；干燥失重 稳定性研究 影响影响因素试验；加速试验；长期试验