人源快速收缩骨骼肌肌钙蛋白ⅰ的克隆表达,纯化以及活性研究.pdfVIP

第一章:综述 抗血管生成抑制肿瘤研究进展 、血管形成是肿瘤转移过程中关键的 一步 血管形成 (Angiogensis)，即新毛细血管的形成。据认为 旦出现实体瘤 在肿瘤体积每次增长之前，一定增加新的、覆盖在肿瘤 卜的毛细血管。虽然直径 为1-2毫米的肿瘤能够通过扩散作用得到所有需要的养料，但其进一步的生长 取决于通过血管形成得到足够的血液供应。而血管形成的诱导是由肿瘤细胞和宿 主细胞释放的一些血管由来的分子介导的。 肿瘤的前血管阶段与局部的良性肿瘤相关，而血管阶段是与能够发生转移的 肿瘤相关。而且光显微镜而免疫组织化学方法的研究纺果表明，在不同的人肿瘤 中微血管的数量和密度直接与它们侵润和转移的潜力相关。当然不是所有的肿瘤 都能转移，但是通过抑制血管形成可以预防在原发和继发部位的肿瘤生长，从而 可以防止肿瘤转移的发生。有些病人在原发肿瘤切除过后许多年刁发生转移。为 了解释这种转移的潜伏性，几个专门的假设被提出来。处于静止期的细胞向活跃 分裂期的突然转化可以通过细胞周期从GO期转为G1期的变化来实现。但起始 这种转变的因素却不清楚。或者，肿瘤转移物的大小可能被宿主特异或非特异的 免疫系统抑制，直到宿主免疫系统发生免疫原性或免疫抑制作用的变化导致平衡 向有利于肿瘤细胞的方向倾斜。正常器官损伤后会发生炎症和修复，而这个过程 需要依靠器官特异性的生长因子的分泌。这些生长因子同样能够刺激具有适当受 体的肿瘤细胞的繁殖。至于器官的损伤是否会使肿瘤细胞向血管生成的方向转化 则不清楚。不‘管怎样，出于对血管形成过程的深入了解，近来有假设说肿瘤潜伏 期的终止伴随着肿瘤突然转化为血管形成显性。诱导因素可以是血管形成刺激因 子的增加，血管形成抑制因子的减少，或两者皆有。找出控制肿瘤血管形成的因 素可以帮助我们搞清楚这个现象。 (1)微血管的生成机制 实体瘤只有具备了血管生成表型后刁能恶性生l和发生成功的转移。与最初 的无微血管的肿瘤组织相比，具备微血管的肿瘤组织是一个包含大量新生血管、 炎性细胞和结缔组织的庞大实体。 肿瘤血管生成的一系列过程与正常生理过程的血管生成具有相似性。肿瘤的 血管生成因子由肿瘤细胞或间质细胞释放，如成纤维细胞和1?.噬细胞可直接刺激 内皮细胞改变形状，从肿瘤临近组织迁徙到肿瘤附近。微血管的形成过程同时伴 随着基质降解酶的释放以破坏基底膜。 在内皮细胞迁徙的前沿，细胞不断增殖和分化;在其后缘，内皮细胞则改变 形状形成紧密连结的组织结构。最终，这些内皮细胞形成新的管腔结构，然后它 们融合并联成管状，这样，营养成分就可以随血液循环被输送到新生血管区。成 人的正常生理性血管生成主要存在于女性的生殖周期和怀孕过程，这些过程处于 严格的调控之下。而病理性的血管生成主要发生在伤口愈合、肿瘤生长、风湿性 关节炎，并且微血管生成受多种因子调控。在正常组织中，微血管生成抑制因子 占主导地位，所以由微血管抑制表型转变为微血管生成活跃表型的分子开关机制 倍受关注。 (2)肿瘤转移和血管生成的关系 近几年来，关于肿瘤新生血管网的基础及临床研究取得了很大进展，尤其是 在19%年，J.Folkman的研究小组提出了在肿瘤发生和发展过程中的 “血管生成 汗关机制’，，揭示了肿瘤微血管形成的分子机制。当肿瘤的半径2mm时，它主 要依靠扩散在细胞周围的营养物质和氧气生存。随着瘤体的增大，肿瘤本身或宿 主组织将建立起新生血管网以供给瘤体营养。新生血管网的形成取决于肿瘤周围 的微环境中正负调控因子的平衡。转移的肿瘤细胞将建立起自己的血管网络，从 而打破宿主的内在微环境的平衡。而宿主针一对肿瘤细胞建立新生血管网的机制与 一般伤口愈合的机制非常相似，因此，机体将肿瘤细胞误认为是 “尚未愈合的伤 口”。 肿瘤侵袭和转移包括一系列内在联系的步骤。最早是出的三步骤学说，即粘 附、降解和移动。进入90年代以来，随着人们对肿瘤微血管研究的深入，发现 肿瘤转移的每一步都与肿瘤的微血管生成密切相关。 首先，随着原位肿瘤细胞的不断增殖，肿瘤全组织7r始建立起自己的血管网。 因为新生的血管内皮和基底膜有缺陷，肿瘤细胞易穿越基底膜屏障进入血液循 环，以便于向远端扩散和转移。这一侵袭的过程主要受粘附作用、细胞迁移力及 一些基质水解酶影响。具体的影响因素有:细胞间同质粘附作用降低、细胞流动 性增加以及癌细胞分泌降解基底膜的酶，如基质金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,