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分析验证方案及要求
分析方法验证方案及要求
目的:各项目验证方案相对同一,并达到相应要求。
适用范围:适用于起始原料、原料药和制剂的有关物质、异构体、含量、溶出度和残留溶剂
的方法验证。
1. 参考标准及参考文献
参考标准:USP/BP/EP/JP/CP 国标部标/进口注册标准符合说明/其他参考标准/参考文献
等,并分析判断。
2. 有关物质(HPLC)
资料中结果和方案尽量以表格形式列出。
小数位数:所有有关物质百分含量计算过程中保留小数后3 位,最终结果保留小数后2
位。如果样品特别纯,最大杂质也在0.01% 以下,则最终结果保留小数后3 位。(四舍五
入保留双)
*每个项目各自始终重点保留好已知杂质(包括起始原料和中间体)、异构体、购买对照
品(包括包装说明书空瓶)、自制对照品和粗品等。
2.1 优化方法
UV 扫描(杂质可用DAD ),确定波长、优化流动相、柱温、样品配制溶剂及浓度和进样
量等。粗品估计样品浓度(限度:限度浓度的对照溶液逢高至少大于LOQ 两倍以上)。模方
法及方法波长不能完全确定时,可以选择双波长进行。
要求:优化流动相跟他每一个条件重复进样两针,写所有试验详细记录,注意问题讨论和结
论。图谱性能报告按有关物质放大比例打印。最后资料体现几个代表性的优化过程及附图。
(几个参考方法列表,你比较优劣,如方法是在USP 等法定或别的基础上优化的,则需有
实验和图谱证明等同性或优越性。并做1-n 批的对比测试,证明结果相当)
*原料和制剂报告限度、鉴定限和控制限的算法。原料制剂中降解的未知组分超过鉴定限和
控制限应该排除分析上的问题后着手从工艺、原辅料质量和贮存条件等上下功夫解决。
2.2 耐用性
有专家说考察系统适应性溶液的耐用性即可。建议在专属性前优化方法时就做(破坏试验
之前),以更好的了解方法本身;建议用粗品做:为兼顾到含量的系统适应性溶液的配制,
可以设计系统适应性溶液为“活性成分含量的浓度+有关物质限度的浓度” 。
分别考察流动相的比例变化按相对比例±5% (注意梯度计算方法)、流动相缓冲盐的浓度
按摩尔浓度的±10% ,流动相pH 值变化±0.2 、柱温变化±5°C 、检测波长变化±5nm (如UV 图
半峰宽)比较小则±2nm )、流速相对值变化±20% (时间和分离度达不到则减小)以及采用三
根柱子不同批号或不同品牌的色谱柱(最好是在精密度时做)进行测定时,仪器色谱行为的
变化,每个条件下按方法的系统适用性溶液(研究时按已知杂质加样品)测试两次(有关物
质耐用性:空白+系统适用性溶液2 针)共6 个数据;含量耐用性:除系统适用性溶液连续
进样5 针,计算RSD ,最后总的RSD 。
要求:A 各杂质峰的拖尾因子与原方法相当,不得大于2.0 (0.5-2.5 );各杂质峰的分离度与
原方法比较,不得小于1.5,杂质峰和主峰必须大袋基线分离,各峰含量的RSD 不大于2%
(流速和有机相比例变化不考察),保留时间不大于5% (流速和有机相比例变化不考察)。
如达不到要求,特别是分离度,则减小变化幅度,并在质量标准中做严格规定。
B 结果同时关注保留时间和相对保留时间的变化,所有结果以表格形式列出,按有关物质放
大比例尺打印谱图性能报告。资料中附图。
2.3
2.3.1 系统适应性
试验前确定好杂质谱并得到所有杂质样品,并对样品和粗品按面积归一化或自身对照法进行
过粗约测试,初步讨论各杂质限度。质量研究中的系统适用性包括的杂质不仅仅是质量标准
中系统适应性溶液的杂质,包括既定研究的已知杂质。方法验证用同一批小试样品或中试样
品。
空白、杂质定位溶液和样品(建议用粗品,更好的考察杂质情况)供试液:各1 针,杂质单
品浓度要合适,峰高1000-2000mv,以用面积归一化法计算各单品的纯度,样品纯度按面积
归一化或自身对照法计算。
混合溶液:配制杂质(限度浓度或高于限度浓度)+样品(供试液浓度)的混合溶液,进一
针。
要求:A 所有试验连续进行。空白溶液和空白辅料对主峰和杂质峰无干扰,如干扰则优化条
件。梯度每次试验前均做空白溶液 1-2 针。订入质量标准的系统适应性溶液每次试验均做,
进一针。
B 主峰与相邻杂质峰达到基线分离,分离度最好不小于2.0(如1.5-2.0 质量标准系统适应性。
可能要考虑到。并且做耐用性试验可能会达不到要求,则减小变化幅度,订质量标准中提高
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