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11-23)第四十二张 抗恶性肿瘤药
第四十二张 抗恶性肿瘤药 演讲:张培铭 制作:李阳 成员:姚敬心、赵宣博、王勤、王泽之、王四方 一、肿瘤的概念: 肿瘤(Tumor) 是机体在各种致癌因素作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控,导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。医学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 第一节 细胞增殖和细胞周期 1.细胞增殖:是生物体的重要生命特征,细胞以分裂的方式进行增殖。单细胞生物,以细胞分裂的方式产生新的个体。必须强调指出,通过细胞分裂,可以将复制的遗传物质,平均地分配到两个子细胞中去。 2.细胞周期:生命是从一代向下一代传递的连续过程,因此是一个不断更新、不断从头开始的过程。细胞的生命开始于产生它的母细胞的分裂, 结束于它的子细胞的形成,或是细胞的自身死亡。通常将子细胞形成作为一次细胞分裂结束的标志,细胞周期是指从一次细胞分裂形成子细胞开始到下一次细胞分裂形成子细胞为止所经历的过程。 细胞增殖周期分为四期 肿瘤细胞的增殖动力学 第二节 抗恶性肿瘤药的分类 一、根据抗肿瘤药作用的生物化学机制分类 二、根据抗肿瘤药作用的细胞增殖周期分类 三、根据抗肿瘤药的化学结构和来源分类 1. 抗肿瘤药作用的生化机制 干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 1.抗肿瘤药物的作用机制及分类* 一、影响核酸(DNA,RNA)生物合成的药物 阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药,如5-氟尿嘧啶 阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药,如6-巯嘌呤等 抑制二氢叶酸还原酶的药,如甲氨蝶呤等 抑制DNA多聚酶的药,如阿糖胞苷 抑制核苷酸还原酶的药,如羟基脲 二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物 有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 三、干扰转录过程阻止RNA合成的药物 有多种抗癌抗生素,如放线菌素D及蒽环类的柔红 霉素、阿霉素等。 四、影响蛋白质合成的药物 影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构, 由 微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物 干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱 干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 五、影响激素平衡发挥抗癌作用的药物 有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。 一、烷化剂 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用,使DNA链断裂 在复制时,使碱基配对错码,造成DNA结构和功能的损害 二、抗代谢药 干扰核酸代谢的药物:主要作用于S期 抗叶酸类:甲氨喋呤,阿糖胞苷; 抗嘌呤类:6-MP; 抗嘧啶类:5-FU; 核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲; 甲氨蝶呤( methotrexate, MTX ) 药理作用: 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成,延缓G1-S期,将细胞阻滞于G1期,因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。 1.临床应用: 儿童急性白血病 绒癌、恶性葡萄胎 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤 其他:鞘内注射 2.不良反应: 以骨髓抑制最为突出 1.本无烷化活性,在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥,与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 3.不良反应:骨髓抑制和出血性膀胱炎(分次给药、利尿药、应用美司钠) 不良反应: 骨髓抑制 消化道症状 肝、肾功能损害 生殖功能减退(少数) 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见) 局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见) 腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物,抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。 儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 四、天然产物及其衍生物 影响微管蛋白的药物: 长春新碱类(阻止微管蛋白聚合) 紫杉醇、紫杉特尔(阻止微管解聚药) 干扰核糖体功能:三尖杉酯碱类。 抗肿瘤抗生素:博来霉素类、阿霉素 两者区别 VLB的不良反应主要为骨髓抑制,表现为白细胞减少。 VCR的主要毒性:神经毒性。不引起严重的骨髓抑制,有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。 VCR神经毒性比VLB严重,为限制剂量的主要因素。 五、影响体内激素平衡的药物 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。 治疗:用激素或其拮抗剂调节体内激素
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