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医学论文-乙型病毒性肝炎后肝硬化遗传易感性的研究进展 【关键词】? 慢性乙型肝炎 肝硬化 遗传易感性 综述 ??? Keywords: hepatitis B, chronic; liver cirrhosis; genetic predisposition to disease; review ??? 肝硬化是一种常见的慢性肝病，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）是引起肝硬化的主要原因之一。全球大约有3.5亿HBV携带者，而中国HBV携带者约占全球的1/3，其中约有20%～30%发展成肝硬化［1］，且2%～5%的肝硬化患者会发展成肝癌［2］，这对人们的生命构成了严重的威胁。因此，阐明乙型病毒性肝炎(简称乙肝)后肝硬化的发病机制，对控制肝硬化和肝癌的发生和发展具有重要意义。 ??? 随着人类基因组研究的不断发展，为了进一步阐明乙肝后肝硬化的发病机制，在以往病毒学和免疫学研究的基础上，一些研究者着手从乙肝后肝硬化遗传易感性方面开展研究。由于目前相关研究仍然处在起步阶段，基因多态性的检测方法以及候选基因的筛选等诸多问题都需要进一步探讨。故此，笔者回顾了近几年的相关文献，对乙肝后肝硬化遗传易感性的研究现状进行综述，并就研究前景予以展望。 ??? 1? 肝炎后肝硬化的病因 ??? 引起肝硬化的原因很多，病毒感染、慢性酒精中毒、化学毒物或药物等都可引起肝硬化，其中肝炎病毒感染者，无论是病毒基因还是宿主基因的多态性都可能与肝炎后肝硬化的发病有关。 ??? 1.1? 病毒基因型? 乙型、丙型与丁型病毒性肝炎均可发展成肝硬化，主要是由于病毒的持续存在造成肝脏的长期慢性损害所致。其中HBV分为A、B、C、D、E、F、G和H 8种基因型［3］。Guettouche等［4］研究发现HBV对肝脏的损害程度与病毒基因型有关，而病毒基因型的分布可能与地域有关。Norder等［5］研究发现，基因型B和C主要分布在东亚，非洲西部以基因型E为主；而在法国和美国以基因型G较多见［6］。 ??? 1.2? 宿主基因型? 人类基因组中大约有3万个基因，其中大部分等位基因具有多态性，包括位于编码区或非编码区的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，其反映了不同种族和个体之间的遗传差异，从而可能导致对不同疾病易感性的差异。有许多研究者报道了基因多态性与肝炎后肝硬化的关系，其中以人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的研究较多，现已知19种HLADR基因型［7］和22种HLADQB1基因型［8］中的部分基因型与肝硬化的发生有关。 ??? 2? 肝炎后肝硬化的发病机制 ??? 病毒持续存在引起的肝细胞广泛变性和坏死，以及各种细胞因子作用于肝内星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）引起肝内纤维组织弥漫性增生是肝硬化形成的主要机制。人体的免疫功能在清除病毒和抑制肝纤维化形成过程中起着重要作用，不同个体间SNPs的差异可能影响人体的免疫力。 ??? 2.1? HBV的清除? 清除HBV主要依赖细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)，CTL通过清除HBV感染的细胞和分泌细胞因子来清除HBV［9］。 ??? 2.1.1? 人类白细胞抗原? HLA是人类主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)的基因产物。由于MHC分子在个体的免疫调节中起主要作用，因此其在控制个体对疾病的易感性方面亦起到重要的作用。研究表明，宿主某些特殊HLA基因型可能与乙肝的免疫病理反应和转归有着密切关系［10］。 ??? 迄今对HLA基因多态性的研究结果不一。陈兰羽等［11］对61例乙型肝炎后肝硬化患者和146例正常人的HLAA、DRB1等位基因进行研究，发现乙肝后肝硬化患者HLAA02及HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率明显升高，这可能为上海汉族人乙肝后肝硬化的易感基因。祜红瑞等［12］研究河南地区汉族人群62例乙肝后肝硬化患者、90例乙肝患者和62例健康者HLADRB1的等位基因多态性，未发现HLADRB1*07、HLADRB1*08、HLADRB1*11的频率升高，但发现HLADRB1*1201/1202等位基因频率在乙肝后肝硬化组中显著升高，推测HLADRB1*1201/1202等位基因可能是乙肝后肝硬化形成的易感基因。程元桥等［8］亦对HLADRB1等位基因多态性予以研究，选择了106例乙肝后肝硬化患者及108例健康者，结果与以上二者研究均不相同。推测HLADQB1*0501等位基因可能是湖北地区汉族人