雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断.pptVIP

雄激素不敏感综合征的诊断和鉴别诊断 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院妇科内分泌 田秦杰 定 义 由于雄激素靶器官上的雄激素受体（AR）出现障碍而导致对雄激素不反应或反应不足所表现的多种临床特征，称为雄激素不敏感综合征(AIS） 以往被称为“睾丸女性化（TF）” 发生率 临床较为少见 原发闭经的6～10% 出生男孩的1/20,000～1/64,000 腹股沟疝手术的“女孩”中的1.2% AIS特征 染色体为46,XY（46,XX) 性腺为睾丸 雄激素水平正常 hCG刺激试验，反应正常 AR 与糖皮质激素、盐皮质激素、孕激素、雌激素、维生素D3和甲状腺素等受体类似 分子量为110～114kDa，由910～919个氨基酸组成一单链多肽 由N?末端、DNA结合和甾体结合三个功能结构域组成 AR－N末端结构域 又称转录激活区，对靶基因的转录起关键作用，是与其它甾体受体差异最大的区域 该结构域的大片段变异，对受体与激素的结合影响不大，但将不能诱导转录相关的酶，极大地影响转录活性 AR－DNA结合结构域 含有2个锌指结构，决定雄激素受体与靶基因DNA作用的特异性 激素?受体复合物以受体此部位识别并与激素反应元件结合后，刺激转录起始点附近形成起始前复合物并稳定该复合物，从而启动靶基因的转录 该区域是甾体受体中最保守的区域，与其他受体有80％的相同序列 AR－甾体结合结构域 位于蛋白质的Ｃ-末端，受体在此区域与配基接触与亲和 雄激素与雄激素受体结合是受体激活的前提，该区域的丢失与变异，将导致受体无法与雄激素结合 AR异常 受体结合阴性 受体结合数量下降 受体结合质量异常 热不稳定性 受体水平的上调节缺陷 配基与受体的解离加速 对配基结合的特异性下降 受体结合阳性 AR基因 X染色体长臂上 (Xq11?12) 总长75～90kb，包括8个外显子与7个内含子，不编码蛋白质的内含子占绝大部分，而编码蛋白质的外显子总长3kb AR基因是一单拷贝X染色体基因，在46XY个体，由于无等位染色体，其微小突变即可表现出明显的异常 AIS易被发现 雄激素作用尽管对生殖器官的发育是必须的，但其障碍却不是致命的，并不影响个体的存活 由于雄激素是正常男性表型发育所必须的，其缺陷所导致的性发育异常或生育力异常容易被发现，即使是轻微的缺陷也会使病人主动就医 由于AIS是一种X?连锁隐形遗传病，杂合子没有临床表现，突变可通过无症状的杂合子女性代代相传，而在半合子的男性将有临床症状，比常染色体隐形突变容易发现 AR基因突变 缺失型：仅占5～10％，包括整个基因或部分基因的丢失或3的非整倍数碱基的缺失 点突变型：最为常见，可导致： 形成提前终止密码，导致受体合成不完整，截短的受体在与激素的结合和基因转录的激活方面是没有活性的 剪切位点发生突变，引起mRNA的拼接异常 点突变引起氨基酸替换，最为常见，约85％发生在甾体结合结构域 插入型：3的非整倍数碱基的插入，将干扰mRNA的翻译框架，形成移码突变 外显子1中CAG重复序列长度延长或缩短 AIS分类 完全型睾丸女性化 不完全型睾丸女性化 Reifenstein综合征（会阴阴囊型 尿道下裂） 男性不育综合征 男性化不足综合征 AIS分类 完全型（Complete AIS，CAIS） 雄激素完全不起作用，女性表型，无男性化表现 不完全型（Incomplete AIS，IAIS） 雄激素效应部分丧失，女性表型有男性化表现→男性表型仅有男性化不足或不育 临床表现－完全型 女性体型，乳房发育 阴、腋毛稀疏 外生殖器女性表现 发育幼稚 盲端阴道，无宫颈 胚胎期，AIS睾丸间质细胞分泌的睾酮由于AR异常而不能刺激午菲氏管发育形成男性内生殖器官； AIS睾丸支持细胞可分泌正常的苗勒氏管抑制因子（MIF），苗勒氏管被抑制而没有阴道上段、宫颈、子宫和输卵管的发育 泌尿生殖窦和外生殖器由于缺乏双氢睾酮的影响，而形成阴道下段与女性外阴 临床表现－不完全型 不同程度的雄激素作用和表现 女性－男性化 男性－男性化不足 诊 断 根据患者的病史和临床特征，结合染色体检查、激素测定、性腺病理结果、外阴皮肤成纤维细胞中雄激素受体与雄激素的结合力测定、雄激素受体基因改变的检测可明确诊断 诊断-病史 按女性生活的患者有原发闭经，可有腹股沟或阴唇内包块，部分患者出生后有外生殖器性别模糊，到达青春期后有阴蒂增大或男性化表现 按男性生活的患者，到达青春期后有乳房发育或外生殖器发育不良 诊断-体征 CAIS：为女性体型，青春期有男子女性型乳房发育，阴腋毛无或稀少，女性外阴 IAIS：外生殖器PraderI-V级，青春期有阴腋毛的发育，可有喉结增大、肌肉发达等 诊断-体检 CAIS：身高正常或高于女性的平