2 临床药动学.pptVIP

概 述 药物的体内过程 药代动力学基本原理 临床药代动力学研究进展 预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药 生物等效性、药物相互作用及浓度监测等 设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案(新药研究) 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 excretion 指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程 只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用 静脉内给药无吸收过程 气雾吸入腹腔注射舌下直肠肌注皮下口服皮肤 血浆蛋白结合率 药物向组织分布及蓄积 药物向中枢神经系统中的分布 生理屏障 血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围 被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度 乙醚、硫喷妥等易进入 胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ） 水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化 代谢的临床意义 药效活性增加或减少 毒性增加或减少 极性（连接基团和极性集团）的增加或减少 生物转化分为两相 Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由细胞色素P450执行 Ⅱ相反应：结合反应，UGT常见 诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素 共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期 本质：药物增加酶的产量 抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素 本质：药物抑制酶的活性 至少有三个独立载体主动转运系统： 阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等 阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 中性化合物转运系统：如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象 房室模型 消除速率过程 药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算 假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡 药动学曲线只反应消除过程  半衰期 表观分布容积 清除率 药-时曲线与曲线下面积 生物利用度 稳态血药浓度 定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物消除一半所需要的时间 特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数 Give an exposure of 100 mg/mL 1 half-life ………….. 50 dose 5 2 half-lives………… 25 dose 4 3 half-lives …….…..12.5 dose 3 4 half-lives ………… 6.25 dose 2 5 half-lives ………… 3.125 dose 1 动物体重10kg，剂量10mg  A药 10mg/L, Vd=1L 血中分布(5)  B药 1mg/L, Vd=10L 细胞外液分布(10-20) C药 0.25mg/L,Vd=40L 全身分布(20-40)  D药 0.1mg/L, Vd=100L 药物浓集 (100) 体内药量随时间变化，Cl仍是一定值 总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和(后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等) Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl相近 以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度 定义：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度 最大稳态血药浓度(Css)max，最小稳态血药浓度(Css)min 平均稳态血药浓度(Css)非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值 群体药代动力学及其临床应用 手性药物的药代动力学研究 中药药代动力学研究 概 念： 群体药动学具有以下优点 光学特征不同，物理化学性质大致相同 不同的立体构象，药动学的差异显著 不同立体构象的手性对应活性相差很大（左氧氟沙星，优映体、劣映体） 被动扩散，几乎没有差异 主动转运方式参与时，转运蛋白与药物相互作用 血浆蛋白的结合：白蛋白(50-60%)与α1酸性糖蛋白(3%) 血浆蛋白结合的立体选择性影响药效 中央室: 血流丰富, 分