遗传性尿崩症发病机理的分子遗传学研究.pdfVIP

中 文 摘 要 哺乳动物的肾脏每天要形成180升的原尿，其中近乎全部的水都会 通过水通道重吸收以维持机体水分和渗透压的平衡，这一过程中的任何 一个环节出现问题都会造成平衡失调。’肾性尿崩症 (NDI)就是一种由 于肾小管重吸收水的功能障碍而引发的较为严重的泌尿系统疾病。NDI 患者的主要临床表现为烦渴、多饮、多尿和低比重尿。患者如缺少充足 的水分供应，则可造成严重失水，血浆渗透压与血清钠浓度明显升高， 出现极度虚弱、发热、精神症状，甚至发生死亡。成长发育期的患者如 经常处于缺水状态，可导致智力发育不全。 NDI可以是先天遗传的，也可以是后天获得的。后天获得的较遗传 性的常见，症状也多不严重。我们所研究的是属于先天遗传性尿崩症。 到目前为止，认为有两个基因与遗传性NDI发病相关，一个是AVPR2 基因，编码抗利尿激素V2受体蛋白;另一个是AQP2基因，编码抗利 尿激素敏感型的水通道蛋白AQP2。由AVPR2基因突变引发的NDI大 约占遗传性尿崩症病例的90%，通常是以X一连锁方式遗传，而其余的 10%左右病例是由于AQP2基因突变引起，以常染色体显性或隐性方式 遗传。突变的蛋白表现出功能降低或丧失的原因可以归结到它们在合 成、加工、胞内运输以及最终在尿浓缩过程中某些方面的缺陷。 本文对国内3个家系遗传性NDI患者编码上述两种蛋白的基因序列 进行了检测分析。我们从有关医院泌尿科搜集尿崩症的病案资料，并对 确诊病人进行采血，从外周血白细胞中分离提取基因组DNA。针对 AQP2和AVPR2基因设计特异引物，对其全部编码序列进行扩增、克 隆和测序，将测得的序列与GenBank中的标准序列进行比较，找出突 变位点。我们在这3个家系中发现了3个有重要意义的突变— AVPR2 基因上的932CT(S167L),1465AG(L309L)和AQP2基因上一个 终止密码子后的单核昔酸替换 1731AC。这些突变在其它国家的NDI 患者基因组中都有过发现，也出现在本实验中的多个受试者的基因组 中，表明其可能与遗传性肾性尿崩症的发病有着较为密切的关系，然而 在本研究中发现1465AGM309L)和1731AC出现的情况与遗传规 律不尽相符，无法对其与遗传性尿崩症发生的相关性作出合理的解释。 AVPR2基因上的突变932CT(S167L),1465AG (L309L)是在中国 患者基因组中首次发现。我们的这部分工作基本确证了S167L与其中一 个家系的患者发病直接相关。同时，我们首次在AQP2内含子中发现了 433GA突变，其与遗传性尿崩症发病的相关性尚有待进一步研究。我 们的这项工作为分析我国人群中遗传性NDI的分子遗传学特征提供了 有价值的资料，也为遗传性NDI的全球流行病学研究做出了贡献。 关键词:尿崩症 基因突变 AQP2 AVPR2 Abstract Tomaintainwaterandosmolytebalance,themammaliankidney forms180litresofpro-urineperday,ofthisvolume,nearlyallwateris reabsorbed.Ifthecourseisdisturbed,organismwillpresentmorbidity Nephrogenicdiabetesinsipidus(NDI)isararediseasecharacterizedbythe inabilityofthekidneytoconcentrateurine.Polyuriaandpolydipsiaare presentatbirth,andneedtoberecognizedearlytoavoidrepeatedepisodes ofdehydrationthatcanresultinmentalretardation.Theconcentration defectisdemonstrablewithinafewdaysofbirth. NDImaybeacquiredorcongenital.TheacquiredformofNDIis muchmorecommonthanthecongenitalform,isalmostalwayslesssevere. Ourresearchisfocusoncongenitalnephrogenicdiabetesinsipidus.About 90%o