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临床试验设计中与统计相关的问题及其处理 赵耐青 复旦大学公共卫生学院生物统计教研室 要点 • 入选标准对临床试验结果的重要性 • 时间依赖性混杂因素的基本概念 • 临床试验中的补救治疗 （时间依赖性混杂因素） 对临床试验结果的影响 • 时间依赖性混杂的临床试验的研究设计处理举例 入选标准的重要性(概念) • 假定A药和B药都是某个适应症治疗的有效药 物。 – 如果某个临床随机对照试验结果证实A药的疗效 优于B药 （P0.05) – 理论上 ，一定存在该适应症的亚人群 ，通过随机 对照临床试验证实 ：B药非劣于A药。 • 即 ：优效性结论仅仅在适应症的某个子人群 成立。 • 只有制定合适的入选标准才能得到期望的结 果。 3 入选标准中与统计相关的问题 • 入选标准一般包含年龄范围 ，适应证的诊 断标准 ，病情严重程度的范围等。 • 病情严重程度的范围是临床与统计都密切 相关的问题。 – 病情严重程度的范围的选择与评价指标有关 – 病情严重程度的范围的选择与对照药的选择有 关 – 病情严重程度的范围的选择与预防效果评价还 是治疗相关评价有关。 4 入选标准应注意的问题 • 药物临床试验可以分为预防效果的评价和 治疗效果的评价。 • 预防相关评价指标通常为预防的事件是否 发生以及何时发生。 • 对于预防效果评价而言，很关键的是研究 对象是高危人群。 • 如果发生率很低的话，则需要很大的样本 量，甚至无法评价。 5 时间依赖性混杂的临床试验 研究设计处理举例 常见的混杂因素 • 常见的混杂因素一般为基线或与study factor 处于同一时间点 • 一般处理措施： – 研究设计时用配对或随机分组平衡混杂因素 – 统计分析时校正混杂因素 Study Factor Outcome Confounders 时间依赖性混杂因素 由于补救治疗是基于受试者症状按需进行的 ，故可以认为是随机的和不定时 间的 ，补救治疗造成症状改变对评价构成时间依赖性混杂。 针对此类研究问题 ，原则上具体问题具体分析和解决。 时间依赖性混杂的临床试验 研究设计处理举例 实例：评价脱敏药物在治疗特异性皮炎的有效性和 安全性 • 疾病背景：特异性皮炎是一种过敏性的皮炎，目前还没有特效药， 外用激素使用2周，大多数患者可以皮炎症状消失，但过一段时间 患者的皮炎症状又重复出现。少量的患者外用激素治疗也是无效 的。 • 外用激素治疗特异性皮炎的背景：外用激素治疗特异性皮炎一般 使用5天以上才会起效，外用激素使用1-2天是没有效果的。 • 脱敏治疗背景：脱敏药物治疗一般是抑制特异性皮炎的症状再严 重或者减缓甚至阻止特异性皮炎的症状复发。一般不能指望用脱 敏治疗把特异性皮炎的症状减弱或消失。 • 补救治疗：在临床试验中，由于受试者的皮炎症状导致严重影响 受试者生活时，往往需要用