益气活血法治疗糖尿病肾病显性蛋白尿的临床与基础.docx

关于中日友好医院李平教授等人申报2016年度国家科技进步奖项目公示一、项目名称：益气活血法治疗糖尿病肾病显性蛋白尿的临床与基础研究二、推荐单位专家意见糖尿病肾病是慢性肾衰竭、尿毒症的主要原发病。显性蛋白尿加速了糖尿病肾病进展至终末期肾病，目前国际上针对糖尿病肾病显性蛋白尿的质量措施疗效有限。中医药在该领域优势特色明显，但证候判定缺乏客观指标和量化标准，临床有效性缺乏循证医学证据。该项目历时 18 年，在国家 973 计划等6项国家及省部级项目/课题支持下，总结继承名老中医经验，遵循病证结合、医药结合的原则，引入系统生物学方法，开展了中医药治疗糖尿病肾病显性蛋白尿的临床与基础研究，证明中药疗效优于现代西医公认的治疗方法，发现了不同中医证候与疾病进展过程之间的代表性生物标志物，构建了一种客观表征糖尿病肾病中医证候的系统生物学方法新方法，建立了一个能够反映中医药辨证论治特点的糖尿病肾病临床疗效评价模式。该项工作在国内外学术杂志发表论文201篇，其中SCI收录论文64篇，SCI引用1042次，并出版相关学术专著3部，特别是《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》，成为本领域第一本国际专著，对中医中药现代化及国际化起到了积极的推动作用。项目组在中日友好医院临床医学研究所李平研究员的领导下，十余年来坚持不懈，不断引进国外先进理念，坚持与国际上先进的研究方法和研究手段相接轨，将系统生物学这一研究模式成功运用到中西医结合防治糖尿病肾病研究领域。基于本项研究成果显著，特色突出，创新性强，工作扎实，技术资料完整，具有良好的社会经济效益。推荐该项目为国家科学技术进步奖一等奖。三、项目简介：糖尿病肾病是慢性肾衰竭、尿毒症的主要原发病。显性蛋白尿加速了糖尿病肾病进展至终末期肾病，目前国际上针对糖尿病肾病显性蛋白尿主要采用ACEI/ARB，但疗效有限。中医“益气活血”治疗糖尿病肾病显性蛋白尿有一定疗效，然而证候判定缺乏客观指标和量化标准，临床有效性缺乏循证医学证据，药物作用机制不清楚。本项目在国家973计划等6个课题支持下，历经18年，取得如下创新性成果:（1）创建了定量代谢组学研究平台，首次发现了糖尿病肾病早期“阴虚血瘀”证的主要代谢标志物是一些磷脂类的物质；糖尿病肾病显性蛋白尿“气虚血瘀”证的主要代谢标志物是肌苷、胸苷、腺苷、胞嘧啶、同型半胱氨酸和S腺苷同型半胱氨酸等，并能与糖尿病肾病“阴虚血瘀”证、“阴阳两虚”证准确鉴别。蛋白质组学发现有助于疾病诊断的新的生物标志物，建立了一套可应用于糖尿病肾病“病-证结合”临床诊断的整合生物标志物体系，为糖尿病肾病中医证候判定提供了可量化、重复性好的科学方法。（2）按照国际公认的循证医学方法，通过6家中心、随机双盲、安慰剂平行对照临床试验证实益气活血法可以减少糖尿病肾病显性蛋白尿，改善肾功能，其作用明显优于单独使用ACEI/ARB类药物。这一结果也获得代谢组学评价模式的佐证。为糖尿病肾病显性蛋白尿的治疗提供了新的有效措施，是迄今为止国际公开发表的中医药治疗糖尿病肾病最高级别的循证医学证据，使中医药治疗糖尿病肾病显性蛋白尿的临床疗效可提高25%。（3）利用四种国际通用的糖尿病肾病实验动物模型，证实益气活血方药可以减轻糖尿病肾病肾小球硬化和肾小管间质纤维化，减少尿蛋白排泄，其作用明显优于ACEI/ARB类药物。从基因--蛋白质--代谢物等多个层次分析了益气活血方药的疗效机制，发现药物通过改善肝脏损伤，减少尿毒素产生，起到保护肾脏作用；通过降低了NF-κB通路诱导的炎症因子异常升高，阻断miRNA21介导的TGF-β/Smad信号通路，从而起到抗炎和抗纤维化作用，为中医药防治糖尿病肾病提供了科学依据。化学物质组学研究发现“益气柔肝、活血通络”方药中的主要活性成分为毛蕊异黄酮。益气活血法治疗糖尿病肾病在国内40家医院推广应用，提高了临床疗效，延缓了糖尿病肾病患者进入终末期肾病的时间，改善了患者的生存质量，节约了医疗费用。本研究在国内外学术杂志发表论文201篇，其中被SCI收录论文64篇，累计影响因子159.076分，总被引1042次，单篇最高被引88次；出版相关学术专著3部；获国家发明专利3项；获新药证书和临床前研究批件各1项；获中华中医药学会科学技术奖一等奖1项、二等奖2项，获中华中医药学会科技著作一等奖1项，获中国中西医结合学会科学技术奖一等奖1项，获北京市科技进步奖二等奖2项、三等奖1项。四、客观评价（1）国外学者对本研究工作的评价：应美国Wiley出版社之邀，在本成果基础上出版了《Systems Biology for Traditional Chinese Medicine》，这是国际上“第一部中医药系统生物学专著”。Wiley出版社官方网站评价该专著