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PAGE PAGE 5 特发性肺(间质)纤维化治疗进展 裴建奎 (天水市卫生学校，甘肃 天水 741000) 特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性炎症性间质性肺疾病，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致弥漫性肺间质纤维化为特征。可侵犯肺泡壁、肺泡腔，形成限制性通气功能障碍和动脉血气异常，常表现为低氧血症、呼吸性碱中毒，最后可导致呼吸衰竭而死亡。IPF发病率约为5/10万，近年来有增高趋势，且传统的治疗至今不能令人满意，经治疗5年生存率低于50%，10年生存率仅约30%，因此对IPF治疗进展进行综述有重要的临床意义。 1、针对炎症及免疫的治疗[1]： 1.1、肾上腺糖皮质激素：强的松能够抑制炎症及免疫过程，有10%-30%的IPF病人经激素治疗病情得到改善，少数病人可治愈。激素应早期使用于病情较轻、年龄略轻、病程稍短的肺泡炎患者可以延缓和减轻纤维化的发生，而当广泛肺间质纤维化期则基本无效。重症或急性型IPF者开始即可用甲基强的松龙进行冲击治疗。 1.2、免疫抑制剂：硫唑嘌呤与环磷酰胺适用于激素治疗无反应者和激素治疗有严重副作用者，约有15%-50%的IPF对免疫抑制剂有良好反应。激素与免疫抑制剂联合治疗比单用激素在改善临床症状和降低死亡率方面均佳，但副作用也比单一使用高。在提高患者的生存期及改善临床症状方面强的松与硫唑嘌呤联合使用要比强的松与环磷酰胺联合使用的疗效好[2][3]。甲氨喋呤和苯丁酸氮芥因毒性作用大，而且缺乏治疗IPF的依据，故目前不推荐使用。 1.3、大环内酯类抗生素：红霉素有抗感染作用和免疫调节作用，它可抑制中性粒细胞功能，抑制肺泡巨噬细胞（AM）的核因子（NF-κB）活性，抑制肺组织IL-1β和TGF-β的mRNA 表达，进而减轻肺泡炎和纤维化[4]。另外阿齐霉素可能也有同样作用。 1.4、其他：高效低毒的免疫抑制剂环孢素A在动物和临床研究中都获得了较理想的治疗效果，其确切临床价值尚需要进一步观察。雷公藤多甙具有确切的抗炎、免疫抑制作用，与激素或免疫抑制剂联合应用可减少上述两药的剂量并增加疗效。 2、针对细胞因子的治疗：在肺纤维化发病过程中，一方面多种细胞因子促进肺纤维化的形成，包括：肿瘤坏死因子（TNF）-α、转化生长因子（TGF）-β、白介素（IL）-1、内皮素（ET）-1、血小板衍生生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF）-1、结缔组织生长因子（CTGF）、单核细胞趋化肽（MCP）-1等。另一方面，少数细胞因子如：干扰素(IFN)-γ、前列腺素E2（PGE2）、角化生长因子（KGF）等有抑制肺纤维化形成的作用。因此抑制促进肺纤维化的细胞因子，增强抑制肺纤维化的细胞因子是一种很有效的治疗方法。 2.1、TNF-α拮抗剂：有TNF-α相应的抗体、可溶性受体和受体抗体等制剂。TNF-α抗体可完全阻断羟脯氨酸的增加，防止肺泡弥漫性损伤，能有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化，这种抗体对人体安全可靠，是一种很有前途的治疗方法。TNF-α单克隆抗体临床上对脓毒性休克、急性移植物抗宿主病及类风湿性关节炎等疾病有一定疗效，这使IPF患者阻断TNF活性的治疗将可能实现。人体内存在内源性sTNFar（可溶性TNF-α受体）可与细胞上的受体竞争结合TNF-α，从而抑制它的生物活性，重组的人的可溶性TNF-α受体可以减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化，甚至对已形成的纤维化也能改善，TNF受体抗体也正在研究之中。另外，人可溶性TNF受体融合蛋白白介素-10（IL-10）有抑制肺纤维化形成的作用，是有效的潜在药物。 2.2、TGF-β拮抗剂：目前已有TGF-β单克隆抗体和TGF-βl受体拮抗剂，其抗纤维化作用有待进一步的研究。用TGF-β抗体治疗博莱毒素致肺纤维化显示出较好的疗效，TGF-βl抗血清可使IL-1β和TNF-α的水平明显降低，肺内羟脯氨酸的水平也明显减低，通过抑制TGF-β生物活性可对肺纤维化起到治疗作用。其他，体内的内源性物质α2-巨球蛋白可以与TGF-β结合，从而对TGF-β进行内源性负调节作用，其潜在的临床意义需要更多的观察和研究。甘露糖-6-磷酸盐可与TGF-β竞争性地结合甘露糖-6-磷酸盐受体，防止TGF-β的激活，该药目前已进入临床试验阶段，以评价其在减轻皮肤创伤瘢痕形成中的疗效。修饰素与TGF-β有着高亲合力，已在肾纤维化的研究中用来拮抗TGF-β的作用，还能打断其自身分泌调节，可望在IPF的治疗中也有很好效果。 2.3、IL-l抑制剂：IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）与IL-1β有着26%～30%的相同氨基酸序列，与IL-1α有19%的相同序列，可竞争性地与IL-l受体结合从而阻断IL-1的活性。外源性的IL-1ra