新药研发的药理毒理研究的操作要点PPT.ppt

新药研发的药理毒理研究操作要点;概述 申报资料的基本要求（化药）;一、概述; ;     有效或高于有效 是否有效 吸收 剂量对主要生理 为何有效 分布 系统的影响 （协同、相加） 转化、排泄   其它药理作用 量效关系 体内变化规律 发现新用途 时效关系 优选给药方案 毒理研究参考 作用机理 临床合理用药 毒理研究参考 药理毒理研究 （组方的必要性） （指导与参考）;药理毒理在新药研究中的地位 为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一 ;药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与药学 建立在药学研究的基础上 药学影响因素：纯度、理化特性、剂型等 质量控制：工艺、质控和标准等; 药理毒理与其它研究的关系 药理毒理与临床 药理毒理研究必须了解拟临床用药情况 为临床研究提供必不可少的依据 可依临床需要，随时配合进行研究 评价新药的安全、有效最终在临床 ;药理与毒理 药理通常先于毒理研究 毒理试验设计必须依据药效剂量 ;; ;非临床药理学研究涉及的内容 主要药效学（含作用机制） 一般（安全）药理学 药代动力学 ; 来源：原料、制剂、批号 配制：纯度、含量（效价）、溶媒、终浓度、储存 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量、 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线 基本情况：仪器设备和试剂来源、批号 ; 动物模型：选择依据 给药途径：拟临床途径 给药时间：反映最佳疗效 给药体积：根据不同动物的限量要求 剂量设计： 体内：3个剂量 - 量效关系（最小有效剂量或者ED50倍数递增） 体外： 5个剂量 - 量效曲线 ; 观察指标：针对特点、定量或半定量指标 观察时间：能反映发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 参考文献：原文、译文 ; 目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统， 根据药物特点增加有关系统的观察 技术要求：基本同药效研究 剂量设置：参考主要药效剂量 ，一般2-3个剂量 给药途径：拟临床途径或在体研究 动物：尽量使用清醒动物 ; 可考虑免做安全性药理研究的 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 细胞毒类的药物用于治疗晚期癌症病人 生物技术产品，有高特异性结合受体靶点，评价安全性药理学终点往往作为毒理学或/和药效学的一部分，可减免。若为创新的治疗类型的生物技术产品和/或这些产品没有高特异性受体结合的靶点应考虑做。 ;  了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性作用 为毒性试验的设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一 ;  创新药 新制剂（速、缓、控释制剂） 改变途径的制剂（可能明显影 响安全性和有效性） 改酸根或碱基 ;药代动力学的数学模型 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 蛋白结合或药物的相互影响 口服制剂 - 生物利用度研究 ;  动物： 要求啮齿类和非啮齿类两种动物，至少 一种动物与药效、毒性试验一致 尽量在清醒状态下试验 口服给药不宜用兔等食草动物 有些情况可考虑使用一种动物;结果与分析： 详述方法学 提供数学模型和主要药代动力学参数、药代动力学试验中有关吸收,分布,代谢和排泄试验的研究结果 对