邵宗鸿--抗感染药物引起的血液系统损害及防治PPT.pptVIP

抗感染药物引起的血液系统损害及防治;抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占 很大比例 据有关数据统计，在80余万起临床药物不良反应/事件中，抗感染药相关的事件占50％ 国家药品不良反应监测中心发布的27期《药品不良反应信息通报》中有11期涉及抗生素、抗病毒药引起血液系统不良反应。 左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星 头孢拉定、头孢哌酮钠/舒巴坦 克林霉素 利巴韦林（溶贫）;药物性溶血性贫血 ;药 物 性 溶 血 性 贫 血 ;免疫复合物机制;实验室检查 直接抗人球蛋白试验（DAT）（+）;药物作为抗原诱导抗体产生; 实验室检查 直接抗人球蛋白试验（DAT）（-）（因RBC表面未结合药物） 如体外先用药物与RBC 37℃孵育后，再加入患者血清（抗体），则IAT（+），诊断成立;代表药物 青霉素，由Ley等于1959年首次报道 只有大剂量青霉素（2000万u）用药才发生溶血，而在低剂量用药患者，更常见IAT阳性而没有溶血性贫血，这是因为抗青霉素抗体是低亲和力的IgG 其它：头孢菌素、四环素、磺胺药;诊断 使用抗生素的病史 溶血表现 实验室检查 治疗 停用药物后溶血很快停止;药物和RBC均作为抗原诱导抗体产生;易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药;G6PD缺乏症患者应用氧化剂药 磺胺、奎宁、 氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类 ;直接损伤RBC膜 二性霉素B具有亲脂性，与RBC膜脂质结合，使RBC膜对钠离子通透性增加，在个别患者引起溶血;其它 利巴韦林 1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，其中溶血性贫血有11例 在口服治疗后最初1-2周内出现Hb下降、RBC下降、WBC下降 机制不清 建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应监测Hb，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林 ;Johnson等人回顾性研究了近20年间发生的药物性溶血性贫血和药物之间的相关性，在71例患者中发现了针对23种药物的73种药物依赖型抗体;溶血性贫血;;药物相关的粒细胞缺乏占12%，其中相关的抗感染药有;溶血性贫血;机制 药物具有特定结构 形成药物（或代谢物）-血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa或GPIb-V-IX）-IgG三分子复合体 IgG抗体介导;Hoffman R, et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2008 ;临床表现 典型者于用药后的1-2周甚至更长时间出现血小板减少，严重者 20×109/L。 出血表现，有时伴随过敏的全身症状（发热、寒战、皮疹） 免疫性血小板减少仅发生于药物存在的情况下 停药后随着抗体的清除，血小板会逐渐上升 部分恢复慢者可能是因为体内产生了不依赖于药物的血小板自身IgG抗体 ; 诊断;能引起免疫性血小板减少的抗感染药物;诊断： 体外实验敏感性不高 标记有免疫球蛋白的特异性探针、血小板糖蛋白捕获技术等敏感性不高 有些抗体是由药物代谢物而非药物本身引起 往往在无意中再次用药时诊断 治疗 停用可疑药物 如果临床必须用药，则要选择与原药免疫原性无交叉反应的替代药 停药后数天内血小板就会自发恢复，部分患者需要2周或更长的时间 有发生致命性出血倾向时，给予血小板输注 大剂量丙球（1g/kg体重）连续2日，有时有效 肾上腺皮质激素疗效不一 ;溶血性贫血;抗感染药引起的骨髓造血功能衰竭（药物相关性再障，AHA）的发生率较溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少的发生率低 国内统计半年内服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍 巴塞罗那1980-2003年研究结果1 235例AA中，3例与应用氯霉素有关，9例与应用磺胺有关; 泰国1989-2002年研究：病例-对照研究显示在下述抗感染药中仅磺胺类药物与AA发生有关，而氯霉素不是AA发病的危险因素1,2;毒性损伤 药物达到一定量，直接损伤骨髓造血微环境或造血干祖细胞 代谢酶的遗传变异会增加药物毒性 催化异烟肼、磺胺药乙酰化作用的N-乙酰基转移酶2的基因具有快灭活型、慢灭活型和中间型，慢灭活型由于降解药物的速度慢而增加了药物毒性 谷胱甘肽S转移酶基因突变与AA发病有关1 停药后1个月左右可完全恢复（AHA）；或经治疗后较长时间方可逐渐恢复（AA） 免疫损伤 与药物剂量无关，与个体敏感性有关 停药后骨髓抑制作用逆转快慢不一;溶血性贫血;奎宁可引起血小板减少，同时也能伴发凝血功能异常，出现DIC，或出现溶血尿毒综合征，发生机理不清 三代头孢菌素可引起消化道出血 以头孢哌酮发生率较高 发生机制：头孢哌酮抑制或破坏了肠道正常菌