《遗传学》读书报告.pptVIP

* 本读书报告是摘自于《现代免疫学》2004年第1期 ，作者是上海第二医科大学、上海市免疫学研究所的周光炎，本文主要是论述生物遗传学的一个新的科学前沿领域——免疫系统和表现遗传学调控。 表观遗传学（epigenetics）研究转录前基因在染色质水平的结构修饰对基因功能的影响，这种修饰可通过细胞分裂和增值周期进行传递。表观遗传学已成为生命科学中普遍关注的前沿，在功能基因组时代尤其如此。免疫系统被认为是一个解析表观遗传学调控机制的良好模型，而且免疫细胞的分化及功能表达和表观遗传学的联系甚密，无疑使这一交叉领域的发展一开始就置身于一片沃土之中。为此，本文对表观遗传学的免疫学意义作一简介，侧面重于T细胞分化特别是Th1、Th2及相关细胞因子基因表达中的表观遗传学调控。 表观遗传学涉及的机制 表观遗传学调控的免疫学意义 T亚群分化和相应细胞因子的表达调控 表观遗传学调控和转录辅助激活因子 结??? 语 DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑 DNA甲基化由DNA甲基转移酶Dnmtl催化，通常发生在双核苷酸CpG中的胞嘧啶，构成甲基化的CpG。DNA甲基化及去甲基化，再加上组蛋白修饰，直接制约基因的活化状态。 组蛋白可以共价修饰而发生乙酰化、甲基化和磷酸化，由此构成多种多样的组蛋白密码。 染色质重塑（remodeling）指染色质位置和结构的变化。主要涉及密集的染色质丝在核小体连接处发生松解造成染色质解压缩，从而暴露基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用蛋白（转录因子）与之结合提供了一种称为可接近性（accesibility）的状态。这一过程由两类结构介导：ATP依赖型核小体重塑复合体和组蛋白修饰复合体。前者通过水解作用改变核小体构型；后者对核心组蛋白N端尾部的共价修饰进行催化其中还有I型DNA酶（DNase I）超敏性的改变。 ??? 通常，DNA甲基化、组蛋白甲基化和染色质的压缩状态和DNA的不可接近性，以及基因处于抑制和静息状态相关；而DNA的去甲基化、组蛋白的乙酰化和染色质压缩状态的开启，则与转录的启动、基因活化和行使功能有关。这意味着，不用改变基因本身的结构，而是改变基因转录的微环境条件就可以左右基因的活性：或者令其静息（silencing），或者使其激活。 免疫学中表观遗传学调控所发挥的影响，波及基因、细胞和应答等不同的水平。 1）抗原受体基因的表达 2）淋巴细胞的发育和分化 3）等位相斥和单一等位基因 （monoallelic）的选择 4）NK细胞受体表达的多样性 5）T细胞激活 TCR和BCR的表达需发生V-（D）-J基因片段的重排，重排有赖重组酶与基因座位两侧的DNA重组信号序列（RSS）相接合。因而染色质的可接近性及相应的核小体重塑等表观遗传学变化显得十分重要。而且核小体的装配和DNA甲基化如果危及编码重组酶的重组激活基因（Rag），也将影响基因重排，干扰抗原受体基因的表达。 γδT细胞和αβT细胞的顺序分化、双阴性αβT细胞向CD4或CD8T细胞的分化，以及CD4阳性效应T亚群的分化皆涉及选择何种基因何时顺序转录的问题。通常，被选择出来先行表达的基因（如TCRβ早于TCRα）总是首先出现表观遗传学的改变，包括DNA去甲基化、组蛋白的乙酰化和DNase I超敏性的诱导。 等位基因重排可抑制同一座位另一个等位基因的重排，保证了淋巴细胞伯单一特异性，称为等位相斥。就表观遗传学机制而言，某一基因一旦去甲基化，即可诱导重排而使其成为细胞所表达的单一等位基因。已确定成熟B细胞启用这一机制使Igκ早于Igλ进行转录表达。现时，等位相斥及表观遗传学调控研究，已进一步扩展到呈现多态性的细胞因子编码基因，包括IL-2和IL-4。 同一克隆淋巴细胞表面抗原受体的特异性相同，但单一的NK细胞表面却可表达针对不同配体（MHC I类的分子）的多种受体组合。有研究发现，这种差异和NK细胞多个KR基因去甲基化有关。 细胞因子IL-2是T细胞激活的关键因素。初始T细胞中，IL-2基因因启动子区DNA甲基化而处于静息状态。当T细胞得到激活信号后20min，DNA开始去甲基化，并发生染色质重塑，IL-2基因激活，细胞进入分裂周期。 Th1和Th2的分化受细胞外环境因素和细胞内遗传因素影响，包括APC特性、抗原的结构和剂量、共刺激分子、MHC背景、细胞因子等。当把内外因素整合起来，发现细胞因子的表达及其表观遗传学的调控起主要作用。 1、细胞因子基因表达的三个时相 2、IL-4基因表达的表观遗传学调控 起始期：主要事件是抗原和TCR的结合、共刺激信号的参与、细胞因子IL-12和IL-4与相应受体IL-12R和I