糖尿病治疗药物及其研究进展PPT.ppt

2012年执业药师继续教育-药理学(1)-糖尿病治疗药物及其研究进展;第一部分 胰腺内分泌与糖尿病 ;γ细胞：5％，生长抑素； PP细胞：很少，分泌胰多肽。 二、分泌的调节 血糖↓：胰高血糖素↑； 血糖↑：胰高血糖素↓，胰岛素↑。 血中氨基酸↑：胰岛素↑，血糖↓；同时胰高血糖↑ ，防止低血糖。;三、糖尿病的发生与类型 糖尿病（DM）：是胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋自质、水及电解质代谢紊乱的疾病，临床以高血糖为主要特征，久病可引起多系统损害。 病因和发病机制：遗传、环境、自身免疫等因素及其相互作用可能参与发病过程。; 类型：1型DM（胰岛素依赖型，IDDM） ，2型DM（非胰岛素依赖型，NIDDM），特殊类型DM，妊娠DM （GDM） 1型糖尿病：胰岛素分泌绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降血糖药无效，多见于青少年，亦称幼年性糖尿病。;2型糖尿病：多因与正常细胞受体结合减少，胰岛素相对缺乏所致，20-30％病人需用胰岛素治疗，大多数用口服降糖药治疗即可。糖尿病人的临床特征为糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现为多食、多饮、多尿。;第二部分 胰岛素;【体内过程】 口服无效，因易被消化酶破坏。皮下注射吸收快，血浆结合率低于10％， t1/2约10min。起效为0.5～1h，1～5h作用达高峰，持续5～8h。静注作用出现快，但消失也快，血浆t1/2小于9min。主要经肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。;为延长胰岛素的作用时间，可加入碱性蛋白质（如精蛋白）使胰岛素的等电点接近体液的pH值，降低溶解度，在皮下注射部位形成沉淀，使作用时间延长，成为中效、长效制剂。加入微量的锌可使制剂的稳定性增加。;表1. 几种胰岛素制剂的药动学特点;【药理作用】 1．糖代谢 使葡萄糖来源减少，去路增加，降低血糖。胰岛素不足，可引起血糖增加，发生糖尿病。 ① 促进肌肉、脂肪等组织对葡萄糖的摄取； ② 促进葡萄糖的酵解和氧化； ③ 加速糖原合成，抑制糖原分解；;④ 拮抗高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的糖异生作用。 2．脂肪代谢 降低血脂。 ① 促进脂肪合成； ② 抑制脂肪酶活性，减少脂肪分解生成游离脂肪酸和酮体； ③ 增加脂肪酸和葡萄糖转运，利用增加。;3．蛋白质代谢 正氮平衡。 增加氨基酸转运，促进蛋白质合成，同时又抑制蛋白质的分解。 4．钾离子转运 降低血钾。 促进K+内流入细胞，参与合成反应，故有降血钾作用。;【作用机制】 胰岛素受体由α、β二个亚单位组成，α位于细胞膜外，含胰岛素结合部位，β为跨膜蛋白，含酪氨酸激酶。胰岛素与靶细胞膜上的受体结合后，激活β亚单位上酪氨酸激酶，并使酪氨酸残基磷酸化，引起细胞内活性蛋白的级联放大，产生生物效应。;[用途];（3）发生各种急性或严重并发症，如酮症酸中毒或高血糖昏迷者。 （4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。;2. 纠正细胞内缺钾和治疗高钾血症：将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液(GIK极化液)静滴，促进 K+进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将 K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症。;3. 皮下注射4U胰岛素，刺激胃酸分泌，增加食欲，促进蛋白质合成，促进康复。 4. 注射大剂量胰岛素引起低血糖休克，是50年代治疗精神分裂症的方法（除电休克外，当时尚未发明氯丙嗪）现已不用。;[不良反应];2．过敏反应：动物来源的胰岛素为异体蛋白，有抗原性，进入人体后可产生相应抗体（IgE）而引起过敏反应，约35％可出现荨麻疹、血管神经性水肿，极个别可发生过敏性休克。可用H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗。用人胰岛素和提高制剂纯度，可减少过敏反应。;3．耐受性 急性耐受主要是机体处于应激状态（创伤、 感染、手术、情绪激动等）所致。处理办法是消除诱因并加大胰岛素用量。慢性耐受可能是体内产生了抗胰岛素受体的抗体，使胰岛素的结合减少；也可能是胰岛素受体数目减少；或是靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。;发生耐受性需换用其它动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并适当调整剂量。 4．皮下注射用药，局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等，所以应有计划地更换注射部位。;第三部分 口服降血糖药;一、磺酰脲类 ;[药动学];[作用机制];[药理作用];2. 增强胰岛素的作用包括：①提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）；②抑制胰高血糖素的分泌；③减少胰岛素与血浆蛋白结合以及肝对胰岛素的消除，使游离型胰岛素增多。 3. 氯磺丙脲能促进抗利尿激素分泌而有抗利尿作用，格列本脲则有利尿作用。;[用途];[不良反应];3.中枢神经系统