[医学]第九章化学治疗药56.ppt

分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必须的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红素铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。 氮唑上取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。 Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的 2 位 有电负性取代基，对抗真菌活性有利。 R1、R2 上取代基 结构类型 变化较大，其中活性最好的有两大类： ● R1、R2 形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表药物有酮康唑、伊曲康唑。 ● R1 为醇羟基，代表药物为氟康唑 ，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。 该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药。 该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，(1S,2R)立体异构与抗真菌活性有关。 Econazole nitrate 1-[2-[(4-氯苯基）甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基）乙基]-1H-咪唑硝酸盐 1 2 2 4 4 1-[2-[(4-Chlorophenyl )methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-1H-imidazole Nitrate * * * Sulfonamides and Antibacterial Synergists 磺胺类药物的母体为对氨基苯磺酰胺。磺胺类药物的发现，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制，并从其副作用中，发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。目前磺胺类药物已很少使用，而降糖和利尿作用成为其主要途径。 作用时间、作用部位、化学结构 短效磺胺 磺胺异噁唑 中效磺胺 磺胺嘧啶 长效磺胺 磺胺地托辛 全身感染用磺胺 磺胺异噁唑 肠道磺胺 酞磺胺噻唑 外用磺胺 磺胺醋酰钠 N1取代-磺胺 N4取代-磺胺 N1，N4取代-磺胺 1 4 1 4 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide Sulfadiazine 4 1 2 磺胺嘧啶银 -具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。 磺胺嘧啶锌 -用于烧伤、烫伤创面的抗感染 磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌 1962年问世的磺胺类药物，半衰期11hr，抗菌作用较强 -多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，称复方新诺明。 磺胺甲噁唑 4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基）-苯磺酰胺 Sulfamethoxazole 4 5 3 1 2 4 1 缩合 1 2 3 4 5 3-氨基-5-甲基异噁唑 苯乙酰氨基磺酰氯 水解还原并成盐 中和 磺胺甲噁唑 磺胺类药与对氨基苯甲酸两者分子大小和电荷分布极相似 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗。 ● PABA是叶酸的组成部分。 - 叶酸为微生物生长必要物质，构成体内叶酸辅酶基本原料 从而抑制细菌合成。 对氨基苯甲酸 磺胺类 磺胺类 甲氧苄啶 对氨基苯甲酸 催化 合成 还原 合成 催化 催化 5-[(3,4,5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺 5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2,4-pyrimidine diamine Trimethoprim 甲氧苄氨嘧啶 4 2 1 3 5 6 5 2 4 1 3 6 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 - 使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 - 影响辅酶F的形成 ●从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制。 对人和动物要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱10000至60000倍，因而对人和动物影响很小，毒性弱。 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断。 从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。 使对细菌的耐药性减少。 口服几乎完全迅速吸收。 分布于全身组织和体液。 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液浓度多高于血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4 ～1/2 -可通过胎盘并分泌于乳汁 t1/2为8～12小时。 甲氧苄啶10% ～20%的药量在肝中代谢。 大部分以原药由尿中排泄。 甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用 -治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症 -对伤寒、副伤