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新药临床试验方案设计中的若干问题  无对照组设计 I，IV期临床试验常采用 探索性试验阶段也可采用，确证性试验一般不用 适应证尚不明确时，如抗肿瘤药 不设对照组，仅设2-3个剂量组，分析量效关系 因无已知标准参照，故不能确定有效到何种程度（绝对药效），因此存在缺陷。 既能分析量效关系，又有阳性对照和安慰剂对照是理想的设计，但需要足够例数，有时难以实施。 阳性对照药选择原则 阳性药的选择原则应是“公认有效，类同可比” “类同可比”较“同类可比”更有可操作性，尤其是中药临床试验。 公认有效应指公认有效的药物、公认有效的剂量、公认有效的疗程。 公认有效的剂量是指在阳性药法定说明书的有效剂量范围内确定。注意说明书和教科书剂量不一致时的选择。 几种临床优效性试验 试验药低剂量和高剂量比较 安慰剂与试验药比较 基础治疗+安慰剂 与 基础治疗+试验药比较 以上试验的优效标准?不同，例数估算不同 基础治疗不应达到标准治疗的效果，应有试验药发挥药效的空间。 仿制药与被仿药作对照的设计 如剂型相同，原则上应作等效性试验 如仿制药与被仿药剂型不同，原则上应该用等效性分析，不宜用非劣性和优效性试验，否则说明理由。 非劣性试验与对照组的低侧比较，不管高侧，有可能优于对照组，而仿制药优于被仿药需说明原因。 非劣性试验中的对照药选择 非劣性试验因样本量较小，故最为常见。 非劣效标准不宜事后确定。多数情况为阳性对照药的15%。 对照组有效率很低时，常不宜用非劣性试验，否则试验药疗效极低时也可通过检验。 药效指标的合理性等级划分 又称有序分类指标 目前的新药试验例数，药效等级划分用4级最为适当： 痊愈（临控），显效，进步，无效 总有效率=（痊愈+显效）/观察数 等级过少不利比出差异，等级过多统计效率下降。 等级之下再划等级，如病情“轻、中、重”下现分析“痊愈、显效、进步、无效”，每个等级例数过少，统计效率下降。 药物耐受性相关因素 职业与药物耐受性相关，体力劳动者耐受性好 职业不宜过多划分，不要重叠 男性耐受性常比女性好 病重者耐受性比病轻者好 儿童较复杂 保守估计原则 新药结论强调有较高把握，常作保守估计。 疗效性分析，有效和无效难以确定时，以无效统计 安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良反应 两种类型的三组平行设计 三组平行，一个对照，两个试验药，属高效设计。 三组平行，一个对照，试验药两个剂量，与以上不完全相同。因为后者两个剂量可合并分析不良反应发生率和有效率。 评分指标变化值问题 中医证候评分极为常见 评分指标数据，数据同乘、同除以同一数，均数和标准差也同样变化，统计结果不变。 同加同减相同数字，均数相应增加，标准差不变，统计结果不变。但是，中医证侯打分，治疗前常有0，同加上1，以算变化值（无必要）可以，但算变化率不可。 合理的评分应能体现敏感性、特异性、定量化要求（不作为半定量数据） 合理的评分可同时作计量、计数和等级分析 两种期中分析 期中分析，有揭盲和不揭盲之分。 不揭盲时，可调整病例分配（成段转移病例），改变入选标准、排除标准等。 只做II期，不做III试验者，为防预先估算的例数不够，可预选多设一些药物号，在期中分析后，确定是否使用（即增加例数）。 方案中事先规定可修改的内容 PP和ITT分析结论 PP分析的疗效不总是好于ITT分析，例如，如有几个疗效很好者因故脱落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定义因治愈而中途退出的病例归为合格病例。 PP和ITT结果不一时，可比性分析应分别作PP集和ITT集比较。 在优效性检验中，一般以ITT集是主要分析集。 在非劣效研究中，PP集可能产生偏倚。 ITT与PP结论一致时，结果更好。 受试者重复入组问题 同一病人先后两次入组，间隔时间大于方案规定的不宜参加临床试验的时间，尽管不违反方案，可不可入组。 临床试验中重复原则指的是合理的病例数，即在规定的人群中考察其有效性和安全性。重复入组者客观上减小了这种人群数，故第二次入组者作为剔除病例处理。 单个中心病例整体剔除/调整 多中心试验中，如有一中心，既违反盲法（嗅药取药）、又违反随机和多中心原则（改变对归照药剂量），可剔除整个中心的病例，或作为开放组处理，结果供参考。 无明显原因出现某一中心试验药与对照药疗效与其他中心相反时，且差异有临床意义，可根据情况，确定是否整体剔除。 某中心无法和其他中心同步进行试验时，应及时替补研究单位，或分配至其他中心。 例数估算与步进法分析 例数估算时，不能仅估算试验药例数，对照药例数也应符合统计学要求。 非劣性试验例数较少，常被采用。实际分析时，可允许对同一试验数据同时进行非劣性、等效性、优效性分析。但需事先确定非劣、等效和优效标准。 探索性试验 试验目的很重要，如写成探索性研究，可增加试验的灵