脓毒症发病机制讲课幻灯片文件材料.ppt

是种类最多、含量最丰富的HMG，10~15个核小体即含有一个HMGB分子。 HMGB高度保守，人、大鼠、猪和牛的氨基酸序列同源性高达98%。 细胞内、外均有HMGB1表达。 高迁移率族蛋白B, HMGB HMGB1 是否确实参与了失控性炎症反应的发生、发展过程？ HMGB1的诱生机制及其作用如何？ 与严重创、烧伤后脓毒症及器官损害的本质联 系和临床意义如何？ 针对HMGB1 进行干预是否有助于脓毒症及多 器官损害的防治？ 课题拟解决的问题 HMGB1 mRNA 腹腔感染脓毒症大鼠组织HMGB1 mRNA表达 * 时间（小时） 对照组 2 6 12 24 48 72 0.96 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 0.72 0.48 0.24 ALT (u/L) * 正丁酸钠对脓毒症大鼠器官功能指标的影响 肝 功 肾 功 60 50 45 40 55 Cr (μmol/L) * * * 给小鼠腹腔注射纯化的重组HMGB1攻 击可出现脓毒症样表现 较大剂量HMGB1攻击可导致动物死亡 气管内给予HMGB1可引起急性肺损伤，大量PMN聚积和肺水肿 HMGB1的直接组织损害作用 炎性因子 (TNF-α) 上调HMGB1合成 HMGB1对TNF-α/IL-10表达的影响 HMGB1对Toll样受体表达的影响 HMGB1的调节作用 HMGB1诱导大鼠腹腔巨噬细胞TNF-α表达的时间-效应关系 marker 内参 正常 8 h 12 h 24 h 36 h。 正常 8 h 12 h 24 h 36 h ** ** * 正丁酸钠对脓毒症大鼠肾脏TNF-?表达的影响 TNF-? mRNA * 0h 12h 24h TNF-?蛋白(pg/mg) 0h 12h 24h * * 0.8 0.6 0.4 0.2 2.4 1.8 1.2 0 0.6 IL-10 (pg/mg蛋白) * * 肝 脏 肾 脏 * * * 肺 脏 正丁酸钠对脓毒症大鼠肾脏IL-10水平的影响 HMGB1对淋巴细胞免疫功能的影响（包括增殖反应、IL-2/IL-2R表达、Th1/Th2极化） HMGB1对巨噬细胞吞噬、提呈功能的影响 HMGB1与严重烧伤后细胞免疫功能紊乱的本质联系及其信号机制 HMGB1的免疫效应 抗HMGB1抗体对内毒素休克小鼠的治疗效果  延迟HMGB1 抗体治疗组   时间（小时） 2 24 48 72 96 336 100 75 50 0 25 存活率 （%） 内毒素休 克对照组 正丁酸钠对严重脓毒症大鼠的治疗效果    时间（天） 2 1 2 3 4 100 75 50 0 25 存活率 （%） 5 6 7 0.5 * * * * * * * * * * * * 正丁酸钠 治疗组 严重脓 毒症组 血清HMGB1 (ng/ml) 正常对照组 * * 脓毒症患者血清HMGB1水平与预后的关系 存活组 死亡组 脓毒症患者 * 血清HMGB1 (ng/ml) 休克初期 失血性休克患者血清HMGB1水平与血压的关系 低血压期 血压正常 血压恢复期 HMGB1 出现较晚且持续时间更长，与 脓毒症的发生、发展密切相关 体液中存在稳定、持续，避免“早期”细胞因子半衰期短、“脉冲”式改变的缺陷 可能成为反映脓毒症、MODS病理过程更为方便、实用的监测指标 检测HMGB1的临床意义 生物喋呤及其调节作用 一氧化氮 ( NO ) 过度产生是诱发脓毒性休克和MODS的最后共同通路，而生物喋呤(BH4)为一氧化氮合酶重要的辅因子，调控着细胞内NO的产生。尽管BH4的确切病理效应尚未明了，我们的研究发现，它可能作为潜在“炎症因子”参与了内 /外毒素所致脓毒性休克及MODS的病理生理过程。 内毒素可刺激多种细胞中GPT-CHI 基因/蛋白表达和BH4 产生，进而诱导iNOS基因表达。 内/外毒素休克动物肝、肺、肾等组织生物喋呤含量分别与反映相应 器官损害的功能指标呈显著正相关关系。 中和毒素及GPT-CHI抑制剂可不同程度地抑制组织生物喋呤的合成过程。 1 2 生物喋呤在脓毒性休克和MODS中的作用 3 BH4为iNOS重要辅因子，可促进NO不断合成、释放