[医学]系统生物学方法第六讲第三篇5.pptVIP

* 该模型只涉及到Michaelis-Menten类型的动力学。模型可以被用来检验振荡是否只源于由Cdc2诱导的周期蛋白降解提供的负反馈以及级联中涉及的阈值和时滞所导致的结果。时滞通过考虑到翻译后修饰（磷酸化/去磷酸化循环，v1 / v2和v3 / v4）得以实现。对于特定的参数，将导致M对C以及X对M的稳态值依赖产生临界值（图B)。只要这个临界值存在，双环级联的演化就呈现周期性态(图C）。从低的周期蛋白初始浓度出发，当M和X保持低水平时，该值以恒定速率累积。一旦C越过活化临界值，M就增加。如果M越过临界值，则X开始急剧增加。X接下来促使周期蛋白降解，并以此导致C、M和X迅速降低。由此导致的振荡属于极限环类型（图D）。 * 图7.5 * 第三节、衰老 1、衰老过程的进化 生物为何会变老和死亡？该特性的选择优势是什么？如果衰老是有利的，为何不同物种具有如此大不相同的寿命？ 对衰老的进化进行解释的首次尝试是由Weismann (1891)进行的。他提出，衰老对于从群体中去除残废和损耗的个体是有益的，并因此将可获得的空间和资源留给下一代。这类原因与诸如避免群体过剩或通过降低代时来加速进化的提法非常相似。 * 这些思想认为衰老本身具有选择优势，以及导致生命终结的基因进化是对选择压力的一种适应性响应。所有这些理论有一个共同之处解释它们依赖于种群选择，即对一种于种群有利而于个体有害的特性的选择。 然而，种群选择只有在非常特定环境下才能发挥作用，例如小斑块和低迁徙率（Maynard Saynare Smith 1976）。 对适应性理论第二个主要的争议就经验中发现自然种群中的年老个体是极少的，自然种群中的外在死亡率是如此之高，以致很少个体能够存活到因内在死亡率而被杀死。但是如果有衰老过程引起的内在死亡率并非造成自然条件下死亡的主要原因，这就很难理解衰老是怎样为了清除动物种群中某些个体这个目的而进化的。 * Medawar(1952)最早提出 “突变积累”理论宣称衰老可能由有害基因的积累所造成，而这些基因只在生命的后期表达。因为自然选择中存在着衰减力，种群中只有小部分会受到这类突变的影响，因此导致将它们去除的选择压力非常弱。具有很小被去除选择压力的突变能够在突变选择平衡中得以保持，并因而解释了衰老表型的出现。 这类理论的另一种提法是“拮抗性多效”理论（Williams 1957）。影响多个特性的基因被称为多效性基因。如果一种特性的适应性的增加是以另一种特性的适应性的减少来换取的，则该效应被称为拮抗性。 * 现在设想有一个基因可以提高年轻生物体的繁殖成功率，但是以年长个体成活率为代价的。因为自然选择中存在着衰减力，这种基因将有利于选择，因而衰老将作为给基因的拮抗性多效性质的副作用而出现。 可能的候选基因在雄性或雌性中找到。前列腺癌常常出现于高龄男性，但它能通过雌性激素给药或阉割得到预防。这是长期产生睾酮的后果，但是睾酮对于男性生殖而言是必需的。 骨质疏松在年老的女性中由雌激素所介导，而雌激素则对于年轻女性的生殖极其重要。在这两个案例里，基因均在年轻时发挥有利作用而在生命后期带来负面后果。 * “抛弃躯体”理论（Kirkwood和Holliday 1986; Kirkwood 和 Rose 1991）。该理论认识到生物体具有有限的能量预算（食物资源），需要在不同任务包括生长、维持和繁殖。一个任务耗费掉的能量就不能再用于另一个任务。生物体不得不解决这种资源最优配置问题以使得进化适应性最大化。 数学模型能被构建用于描述为何投入和适应性之间的关系。 * 线粒体不仅仅是用来产生绝大多数细胞ATP的细胞发电站，还是活性氧产物（ROS）的主要制造者。这些活性分子损伤蛋白质、膜和线粒体DNA（mtDNA）。 2、缺陷线粒体的积累 衰老的线粒体理论是基于这样一个事实：mtDNA的损伤会消弱负责产生ATP的基因，但不会影响复制mtDNA所涉及的基因，因为后者位于核内。因此，ROS诱发的线粒体损伤会将其从供体变成寄生体，导致细胞能量供应的渐进衰退。 过去几年的实验发现已经确证了在衰老的有丝分裂期后细胞中确实存在着缺陷线粒体随时间的克隆积累（Breerley等1998；Khrapko等1999）。 * 对这个问题一种可能的解释是依据这一事实：线粒体和蛋白质一样具有确定的周转率。新合成的线粒体在细胞中典型的存在周期是2~4周，此后便被降解（Huemer等1971；Menzies和Gold 1971）。