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第十一章 药物制剂的稳定性 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 二、研究药物制剂稳定性的任务 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 dC dt 零级 一级 二级 伪一级 如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应,称为二级反应。 若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物化学降解途径 主要途径：水解和氧化 其他：异构化、聚合、脱羧等反应 一、水解 （一）酯类药物的水解 例：盐酸普鲁卡因 水解产物：对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇 内酯如硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 （二）酰胺类药物的水解 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。  例：氯霉素 分解产物：氨基物与二氯乙酸 青霉素类 三、其它反应 （一）异构化 异构化一般分光学异构化(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。 1、 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 2、几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。 维生素A （二）聚合 聚合(polymerization)是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 氨苄青霉素 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠 盐酸普鲁卡因 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 一、处方因素 （一）pH的影响 pH对速度常数K的影响可用下式表示： k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-] lgk = lgkOH- + lgKw + pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形。这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。 （二）广义酸碱催化的影响 （三）溶剂的影响 （四）离子强度的影响 （五）表面活性剂的影响 （六）处方中基质或赋形剂的影响 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 （一）温度的影响 （二）光线的影响 （三）空气（氧）的影响 （四）金属离子的影响 （五）湿度和水分的影响 （六）包装材料的影响 三、药物制剂稳定化的其它方法 （一）改进药物剂型或生产工艺 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物 2. 制成微囊或包合物 如维生素A、维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣 （二）制成难溶性盐 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 第六节 药物稳定性试验方法 稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 . 稳定性试验的基本要求是： ①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。 ②原料药供试品应是一定规模生产的。 ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致。 ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致。 ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）检查方法，并对方法进行确证，以保证药物稳定性结果的可靠性。 一、影响因素试验 影响因素试验（强化试验stress testing） 供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成?5mm厚的薄层，疏松原