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临床药动学研究 蒋学华 四川大学华西药学院 提 要 什么是临床药动学？ 临床药动学有哪些研究内容？ 临床药动学研究与药物临床应用有何关系？ 新药临床药动学研究有哪些基本要求？ 新药临床药动学研究记录与保存文件有哪些要求？ 内 容 1 药动学与临床药动学的概念 2 临床药动学研究的基本内容 3 新药临床药动学研究的基本内容 4 临床药动学研究的意义 5 新药临床药动学研究的试验设计 6 生物样品中的药物浓度检测 7 新药临床药动学研究的数据处理 8 新药临床药动学研究的记录、文件及实验室资格认定 1 药动学与临床药动学的概念 药动学(pharmacokinetics) ： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。 临床药动学 (Clinical Pharmacokinetics)： 研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。 2 临床药动学研究的基本内容 新药临床药动学研究； 药物制剂生物等效性评价； 药物浓度与药物效应关系研究； 疾病对药动学过程的影响研究； 合并用药对药物体内过程的影响研究； 给药途径对药物体内过程的影响研究； 治疗药物监测（TDM）； ?? 2 临床药动学研究的基本内容 注册分类1和2的新药，需进行Ⅰ期临床试验； 注册分类3和4的新药，应当进行人体药代动力学研究； 注册分类5中速释、缓释、控释制剂要求进行单次和多次给药人体药代动力学研究； 2 临床药动学研究的基本内容 注： 注册分类1：未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂； 注册分类2：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 。 注册分类3：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂 ；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂 。 注册分类4：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 注册分类5：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 3 新药临床药动学研究的内容 在新药Ⅰ期临床试验中，进行健康受试者的药物动力学研究，包括: 单次给药的药物动力学研究; 多次给药的药物动力学研究; 如为口服制剂，应进行食物对药物动力学的影响研究，以观察口服药物在饮食前、饮食后给药的药物动力学特征变化，特别是食物对药物吸收过程的影响。 3 新药临床药动学研究的内容 在新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，研究新药在相应病人体内的药物动力学，主要内容有： 单次给药和多次给药的药物动力学研究，以了解病理状态对新药体内过程的影响； 新药为前体药物或在人体内主要以代谢方式进行消除，则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药物动力学的研究； 3 新药临床药动学研究的内容 新药Ⅱ期或Ⅲ期临床试验时，还应根据新药药理学特点、临床用药需要及试验条件的可行性，选择性地进行如下内容的研究： 新药与其它药物在体内过程的相互作用研究； 新药特殊药物动力学研究（包括肝、肾功能受损，年龄等因素对药物动力学规律的影响）； 群体或不同种族药物动力学的研究； 特殊人群的药物动力学研究； 人体内血药浓度和临床药理效应相关性的研究…… 4 临床药动学研究的意义 4.1 血药浓度与药物效应 4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数 4.3 给药方案设计的药动学基础 4.1 血药浓度与药物效应 ★治疗浓度范围(Therapeutic range)是指有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。 ★有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimum toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。 4.1 血药浓度与药物效应 4.2 与血药浓度密切相关的药动学参数 4.2.1 吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。 4.2.2 消除速度常数“K” 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。 4.2.3 生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。 4.3 与血药浓度密切相关的药动学参数 4.2.