[医学]甲状腺癌分子靶向治疗.pptVIP

绝大多数甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞，主要包括： 乳头状甲状腺癌(PTC):　约占所有甲状腺癌的80%，多见于年轻人，常为女性。此型生长缓慢，属低度恶性，转移常在颈部淋巴结。 滤泡状甲状腺癌(FTC):　约占所有甲状腺癌的15%，多见于中年人。此型发展较迅速，属中度恶性，主要转移途径是经血液到达肺和骨。 未分化甲状腺癌(ATC):　约占所有甲状腺癌的2%，多见于老年人。此型发展迅速，属高度恶性，死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移，或侵犯喉返神经、气管或食管，并常经血液转移至肺、骨等处。 另外， 甲状腺髓样癌(MTC):　来自滤泡旁细胞(C细胞)，约占所有甲状腺癌的3%。组织学上呈“未分化”状态，但其生物特征则与未分化癌不同。恶性程度中等，较早出现淋巴结转移，且可通过血液转移到肺部。 甲状腺癌的临床表现 发病初期多无明显症状，只是在甲状腺组织内出现一质硬而高低不平的肿块。肿块逐渐增大，吞咽时肿块上下移动度减低。 晚期常压迫喉返神经、气管、食管，产生声嘶、呼吸困难或吞咽困难；如压迫颈交感神经节，可产生Horner综合征。 局部转移常在颈部，出现硬而固定的淋巴结；远处转移多见于扁骨（如颅骨、椎骨、盆骨）和肺。 甲状腺癌的诊断 物理检查 ：甲状腺触诊及颈部淋巴结检视。 核子医学检查：因甲状腺癌细胞积聚碘的能力不及正常甲状腺细胞，故放射性碘或硒化物甲状腺扫描检查时若出现甲状腺冷结节区(cold nodule)，应怀疑甲状癌的可能性。 超声波检查： 可分辨甲状腺是囊肿或实质肿瘤，一般前者癌病变机会较低。 X光检查：食道钡剂X光检查，如出现气管狭窄、缺损、移位或甲状腺边缘不规则，或出现微小钙化均应怀疑甲状腺癌的可能。 甲状腺功能试验：除极少数（广泛转移性滤泡癌）会出现甲状腺功能亢进症外，一般甲状腺癌的甲状腺功能检查大都正常，故其对甲状腺癌的诊断并没有太大价值。 细针穿刺结合肿瘤细胞学检查：这是最简便的诊断方法，利用细针穿刺肿瘤，吸取肿瘤细胞并置于玻璃片上，经染色后在显微镜下观察细胞形态，即可得到初步诊断。除了细胞抹片检查外，尚可作甲状腺活体切片病理检查以确定诊断及分类。目前，结合一些重要的分子标记物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因突变或RET/PTC重排等，可协助甲状腺癌的诊断。 甲状腺癌的治疗 各型甲状腺癌的恶性程度与转移途径有所不同，故治疗原则也各异。首选为手术治疗。 由于分化良好型甲状腺癌细胞（特别是PTC和FTC）其生长受到TSH的刺激，因此这些患者在手术及放射性碘治疗后，均应给予甲状腺激素治疗。 对于极恶性的未分化癌或由于骨转移导致剧痛的甲状腺癌，由于其对放射性碘反应不良或全无反应，可尝试用体外放射线治疗来破坏、杀伤癌组织，以减缓癌细胞的生长及减轻痛楚。 甲状腺癌的治疗靶点 异常激活的RAS→RAF →MEK →ERK1/2(MAPK)信号通路在PTC发生发展中起到了重要的作用。其中BRAF基因突变是导致该通路激活的主要因素，此外，RAS基因突变及RET/PTC重排也能激活MAPK信号通路（表１和图１)。 异常激活的PI3K/AKT信号通路也在甲状腺肿瘤发生发展中发挥了重要的作用，特别是在FTC和ATC中。其中RAS基因突变、PIK3CA基因突变及扩增、PTEN基因缺失等遗传改变均能激活该通路（表１和图１) 。 一些受体酪氨酸激酶(RTK)的过度表达 ，包括EGFR, PDGFR, VEGFR, KIT及c-MET等，也能激活MAPK和PI3K/Akt信号通路。 表１. 甲状腺肿瘤中一些重要的遗传变异 图１. 甲状腺肿瘤中几个重要的信号通路 图2. 甲状腺癌可能的发病机制 根据遗传学数据，可以得出一个简单的模型来描述甲状腺癌可能的发病机制(图2)。该模型表明，在ATC中MAPK和PI3K/AKT信号通路同时异常激活，因此同时阻断这两个信号通路对于治疗该肿瘤至关重要(Clin Cancer Res. 2007;13:1161-70 )。 一些甲状腺癌病人对放射性碘治疗不敏感或完全失去吸收能力，这与一些甲状腺特异基因的表达缺失密切相关，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究发现，这些基因的缺失与MAPK信号通路有一定的相关性。此外，表观遗传机制在其中发挥了更为重要的作用。由于表观遗传修饰是可逆的，因此针对表观遗传机制的一些小分子药物对于治疗这类疾病十分重要，如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(SAHA)等。 表观遗传学(epigenetic)：在基因的DNA序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致表型的改变。 表观遗传修饰包括：DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、X染色体失活、基因组印记、非编码RNA调控等,任何一方面的异常都可能导致疾病（如癌症等)。 研究较多是DNA异