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[摘要] 对冷冻干燥技术的原理及特点进行了介绍,详细分析了干燥过程的技指标 及干燥后产品的质量评价,最后对冻干技术在中药领域中的应用进行了综述。 [关键词] 冷冻干燥;原理特点;技术指标;质量评价;中药应用 冷冻干燥( Freeze2Drying) 全名为真空冷冻干燥(VacuumFreeze Drying) , 简称冻干, 又名升华干燥(Drying by Sublimation) ,是将被干燥液体物料冷冻成固体,在 低温减压条件下利用冰的升华性能,使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法[1] 。冷冻 干燥是一门综合性专业技术,属于边缘学科,涉及到物理学、化学、生物学等知识,包括机械、 制冷、真空、电工、电子、仪表等技术。 1 冻干技术原理及其特点 1.1 冻干技术原理 冷冻干燥的机理就是将需干燥的物料在低温下先行冻结至 其共熔点以下,使物料中的水分变成固态的冰,然后在适当的真空环境下,通过加热,使冰直接 升华为水蒸气而除去,从而获得干燥的制品。 1.2 冻干技术特点 冻干是一种使物料在低温低压下脱水的干燥工艺,与其他干 燥方法相比,具有药品不变质、易长期储存、药剂定量准确、脱水彻底、易复水再生、易进 行无菌操作、利于热敏性药物保持活性、挥发成分损失少等优点[2～4 ] ;但也存在设备要 求高、投资大、干燥速率低、时间长、能耗高、产品成本高等缺点和不足[5 ] 。 2 冻干过程的技术指标 2.1 产品的预冻 预冻主要为了固定产品、形成有利于升华的结晶、保证全部产 品获得相同细微结构。预冻不仅影响干燥速率,而且影响冻干产品质量。因此在冻结过程中 必须考虑配方、冻结速率、冻结方式、冻结时间以及是否退火等问题。 2.1.1 配方的影响 如果配方中固体含量太少,冻干药品结构的机械性能不稳定, 外观可能会塌陷。尤其在干燥过程中,药品微粒不能粘在基质上,逸出的水蒸气会把这些微粒 带到小瓶的塞子上,甚至会带到真空室中[6 ] 。若用量太多,除增加成本外,还会影响到配制 过程,如溶解度问题、冻干后的复溶等。为获得均匀一致、表面光滑、稳定的产品,配方中须 有填充剂、赋形剂、稳定剂等保护剂,文献[7～9 ] 对不同的保护剂进行了详尽的研究。 2.1.2 冻结方式的影响 冻结方式不同,产生的冰晶形态大小不同,干燥速率也不 同。冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类[10 ],全域过冷结晶指全部药液处于相同或相 近的过冷度下进行冻结的方式,分慢速冻结(制品每分钟降温 1 ℃) 和快速冻结(制品每分钟 降温 10～15 ℃) [11] 。速冻的冰晶细小,没有冻结浓缩现象,但升华阻力大,存在不完全 冻结现象。而慢冻晶格较大,存在冻结浓缩的现象[12] 。定向结晶指一小部分药液处于过 冷状态下进行冻结的方式。Thomas[13 ] 将溶液用湿冰冷却,瓶底用干冰冷却,形成晶核, 然后放到-50℃的搁板上冻结得到了表面无冻结浓缩层,结构均一的样品。Martin[14] 在 真空为011kPa,搁板温度为+10℃的条件下,让溶液开始表面冻结,形成 1～3mm 的冰 晶薄层。然后解除真空,降低搁板温度到结晶温度以下进行冻结,同样实现了定向冻结。实验 证明,定向结晶冻结的干燥速率比全域过冷结晶的快。 2.1.3 预冻速率的影响 预冻过程产生的机械效应和溶质效应会对生物细胞产 生一定的破坏作用并引起生化药品失活或变性[15] 。对这种现象可采用下列措施解决:① 预冻采用速冻法,先将搁板温度降至-45 ℃,再放入产品急速冷冻,形成细微冰晶,使 其来不及产生机械效应和溶质效应。②缓冲液要选用溶解度相当的缓冲配对盐。③ 加入产品保护剂[16 ,17 ] 。实验证明,快速冻结导致升华速率低,解吸速率快;慢速冻结导 致升华速率快,解吸速率慢[18 ] 。 2.1.4 最低冻结温度的影响 最低冻结温度和所冻样品的共熔点有关,安全的冻 结温度低于共熔点10 ℃左右。若温度太低,则会造成能源浪费。 2.1.5 冻结时间的影响 适宜的冻结时间可以确保抽真空之前所有的产品都能 冻实,避免因抽真空而喷瓶。由于物体的传热先表后里,冻干箱内的产品存在一定的温度梯度, 因此需要相应的保温时间和改善传热效率来缩小温差。 2.1.6 退火 退火是指把冻结药品升温接近共熔点,保温一段时间,再降低到冻结 温度的过程[19 ] 。增加退火的原因:①强化结晶[20 ] 。在冻结特别是快速冻结过程中, 配方中