[药学]临床试验手册.doc

临床试验手册（59）——机随对照临床试验的安全性评价? ?临床安全性评价是与有效性评价同样重要的一个方面。即使是已经上市的药品,也需要密切关注安全性问题。临床试验的阶段性不同,安全性评价的目的有所区别,本文主要综述和探讨药物上市前设立对照的临床试验中有关安全性评价的问题。?? 1?　概述?? ?????临床试验时收集安全性数据的重要目的是确保受试者在试验中的安全并研究治疗措施的安全性状况。然而,临床试验不同阶段的安全性评价的目的和策略可能不尽相同。在早期的Ⅰ/?Ⅱ期试验中,收集安全性数据的目的是识别治疗中最常见的副作用,因为该期试验的研究例数有限,只有那些发生率相当高的副作用才可能被观察到。对于一种新的治疗,若在该阶段很快就发现有严重的副作用,将可能导致开发计划的终止。?? ?????相比而言,?Ⅲ期试验提供了最好的上市前的安全性资料。该期试验样本例数较多,有同期对照组,能更准确地反映出一种新疗法安全性的总体状况,也容易对新疗法的受益/?风险(?benefit/?risk)?进行评估。同时,在该期试验中,制药申办者需要根据安全性分析资料决定在包装上注明有关的不良事件以及安全性说明事项。进一步说,?就是对这些事件的严重程度、持续时间、发生频率等安全性事项进行量化,向处方医师提供医疗实践中需要的信息。这些策略和思路是不同于Ⅰ/Ⅱ期试验的。?? ?????至于上市后安全性监测研究,其主要目的是识别罕见的不良事件并可能对受益/?风险情况进行修改。罕见的不良事件常常是意想不到的,很难事先预见到它们的存在。上市后监测研究多是非盲或/和无对照试验,数据收集过程往往不像Ⅲ期试验那样严格,而且,因为患者可能同时或继续使用若干治疗,确定观察到的不良事件是哪种治疗引起的有相当难度,因而增加了安全性评价的复杂性。尽管有这些限制,仍建议主动收集重要的临床安全性信息。?? ?????由于安全性评价的重要性和必要性,现在各国均要求在批准药品上市前必须证明产品的安全性和有效性,并确立了产品必须根据安全性和有效性两方面来考虑的原则。1994?年,美国FDA?提出引入研究新药(investigational?new?drug?,?IND)?登记制度,要求制药申办者,不论发生的死亡或严重医疗事件是否与研究药物有关,均应在IND?研究中每半年报告一次。人用药吕注册技术国际协调会议(?ICH)?对临床试验的安全性也给予了充分考虑,使临床安全性数据管理的定义和方法达到标准化,不仅给出了不良事件、药物不良反应(ADR)?、意外的药物不良反应、严重不良事件或不良反应以及某些预期的药物不良反应的有关定义和术语,还提供了在安全性方面报告什么、何时报告、如何报告以及如何管理处于盲态的病例等方面的标准。?? ?????新药临床研究期间发生的任何不良医疗事件,不论其严重程度以及是否与研究药物有关,均应报告,并于研究结束后将所有的不良事件信息进行汇总、分类,总结成安全性报告,作为呈交药物注册申请的一部分。?? ?????安全性和有效性评价有一些根本性差别。对于疗效分析,要事先确定临床终点,特别强调要关注不同组间结果比较的假设检验,认为目标人群的平均反应比个体反应更重要。然而,对于安全性分析常常不要事先指定终点。在性质上看,安全性分析倾向于是探索性的。安全性数据中的异常值(outliers)比在疗效数据中更要引起注意。一些严重的医疗事件可能会导致产品开发的中断。从这一意义上讲,极端值分布与安全性分析有关,而疗效分析更强调反应变量分布位置的变化。 临床试验手册（58）——生物统计学?? 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学 技术指导原则一、概述????? 新药经临床前研究后，其有效性和安全性的评价需要由临床试验加以确认。由于临床试验通常是根据研究的目的，通过足够数量的受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后等方面的作用，因此，临床试验设计必须应用统计学原理对试验相关的因素做出合理的、有效的安排，并最大限度地控制试验误差、提高试验质量以及对试验结果进行科学合理的分析，在保证试验结果科学、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。因此，统计学在临床试验中有着不可缺少的重要作用。本指导原则以临床试验的基本要求和统计学原理为重点，包含了对临床试验的总体考虑以及试验设计、试验过程和结果分析时的统计学问题，旨在为药品注册申请人和临床试验的研究者在整个临床试验中如何进行设计、实施、分析和评价提供指导，以期保证药物临床试验科学、严谨和规范。本指导原则主要适用于临床试验的后期（确证性试验），但应尽可能用于临床试验的各个阶段。二、整个临床试验的基本考虑（一）探索性试验和确证性试验????? 药物临床试验的主要目标是寻找是否存在其风险/效益比可接受的安全有效的药物，同时也要确定可能由