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MARS?—先进肝脏支持治疗分子吸附再循环系统-针对肝功能不全Molecular Adsorbent Recirculating System肝脏的主要功能代谢:糖、脂、氨基酸的代谢,血浆蛋白的合成。各种炎性介质的灭活、激素的灭活。体内非营养物质(内源、外源有毒物质)生物转化:降低其毒性,增加溶解度有利于排泄。胆汁排泄:胆汁酸(胆固醇的代谢产物)和少量酶,绝大部分是身体需要排泄的物质。胆红素靠白蛋白在血液中进行运输到肝脏,进行强大摄取、转化、排泄。肝功能不全对机体的损害糖、脂、氨基酸代谢异常,血浆(应激蛋白)合成低下。大量的凝血因子合成障碍,出凝血的异常。胆红素、各种有毒物质聚积,对肾造成“肝-肾综合症”,“肝性脑病”。大量炎性介质聚积,周围血管张力下降,感染中毒性休克加重。有毒物质进一步损伤免疫机制,加重感染。胃肠道功能进一步下降,导致医源性获得性感染的加重。 毒素:胆酸胆红素前列环素NO吲哚/酚类代谢产物毒性脂肪酸硫醇地高辛/内源性本氮卓类....氨乳酸进一步肝损恶性循环:坏死/凋亡脑功能,肾功能,心血管功能,免疫功能等肝衰竭 – 内源性中毒学说正常肝细胞的生理解毒示意血液 肝细胞血浆白蛋白结合毒素细胞转运蛋白生物转化胆酸大部分急性肝衰竭是可逆的100%Liver function*Acute Liver Failure (5%)Acute on ChronicLiver Failure (95%)critical functioning liver cell massTime up to 15 yearsMARS? 治疗流程图膜转运示意图白蛋白结合物质(胆红素,酚等)透析液白蛋白血浆透析液白蛋白可自由移动的低分子物质血液白蛋白相关结合位点MARS清除毒素功能MARSFLUX-主膜高通,特别设计白蛋白透析界面diaFLUX一般,主要普通透析功能AC250-活性炭吸附: 500D可吸附性的小分子和中低分子量物质:内源性氮苯类,部分与蛋白质结合转运的大分子物质,有机代谢废物,如肌酐,尿素,尿酸,胆酸,吲哚,酚,胍,硫醇,乳酸,激素等。不吸附,电解质,H+,氨和尿素氮,可吸附芳香族氨基酸,不吸附支链氨基酸。 IE250-树脂吸附:为500-20000D的中大分子量物质:血氨,胆红素,胆酸,有机磷,安定脂溶性高,分布容积大,易与蛋白结合的毒物,对某些特异的中分子物质如TNF-α,IL-6等也有部分清除作用。 生物型人工肝评价不能提供白蛋白和抗体生成等合成功能显示不出生物系统的优势没有必要用培养的肝细胞来解毒肝衰竭的血浆对培养的肝细胞具有毒性反而要用活性炭先净化血浆细胞培养, 储存, 物流健康, 消毒, 防污染后勤问题代价昂贵, 难以操作2002 年, ISAO 主席 Bartlett 博士非生物型人工肝 血液净化技术血液透析 (hemodialysis)血液滤过 (hemofiltration)血液灌流 (hemoperfusion)血浆置换 (plasma exchange)肝衰竭相关毒素水溶性毒素(小分子物质)NH3 , GABA, Octopamine白蛋白结合毒素 (大分子物质)硫醇,酚类,吲哚类假性神经传导介质(苯乙醇胺)芳香族氨基酸, 中链饱和脂肪酸内源性 benzodiazepines 类物质不同血液净化清除物质大小范围 清 除 方 法血液 透析透 析 膜孔径0.04~0.05 ? , MW1 500D 血 液 滤 过膜孔径0.10 ?, MW5 000D 血 液 灌 流 血 浆 分 离膜孔径0.20~06.0 ?, MW3 000 000D102103104105106血液透析 血液灌流 血浆置换 血液滤过治疗肝昏迷的疗效对照1979, Opolon, 存活率HD 23%HF 50%1990, Splendiani, 意识和临床状态改善HD 40%; HP 50%; PE 37.5%HF 78%传统血液净化疗法的局限性HD去除血氨并不影响肝昏迷的病程不能治疗肝衰竭和肝肾综合征HP不能解决脑水肿, 肾衰等主要并发症PE对早期, 晚期患者存活率无重大影响中期患者存活率随并发症的增多而呈急剧下降趋势, HRS 对病死率的影响较大 不同中空纤维膜的孔径? ~ 0.30 μm? ~ 0,09 μm? 0,02 μm? 0,01 μm血浆分离器蛋白分离器高截留分子量高流量膜内表面的电镜照片不同模式清除总胆红素的对照14.3%25.5%39.3%不同模式清除直接胆红素的对照18.9%28.4%43.3%不同模式清除总胆汁酸的对照19.5%4.5%54.8%不同模式 24 小时后总胆红素的反跳幅度0.12MARS血浆灌流膜分离技术与吸附技术的结合 超滤分离血浆 灌流吸附后血浆 动脉血路 静脉血路
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