肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制.ppt

* 抑癌基因 其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调节细胞周期，抑制细胞增殖的作用 与癌基因是相互制约，相互协调 抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生 具备条件 在癌的相应正常组织中必须有正常的表达 恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突变、片段缺失或表达缺陷 在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正常)基因将部分或全部抑制恶性表型 * 抑癌基因存在的依据 肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞，提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。 至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因 * 抑癌基因的功能 诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细胞凋亡 对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长 如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤 产物功能多样化 P144 * * p53基因 染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链 其产物是同源四聚体的活性形式 表达产物是一种核转录因子，直接影响靶基因转录，使细胞周期停滞。 （靶基因编码产物 p21是特异的细胞周期抑制物） P53蛋白可促进细胞凋亡----抑制抗凋亡信号、抑制抗凋亡作用 终效应 阻止DNA受损的细胞停留在G1，有足够的时间进行DNA修复 如损伤不能修复，则让细胞进行凋亡，避免产生恶变的细胞 基因突变会引起肿瘤 P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性(60%)最高的基因 * * RB基因 第一个被发现的抑癌基因 它的功能与它处于磷酸化状态及与其它蛋白质的结合有关 控制细胞在G1----S期之间 基因突变-----引发肿瘤 * pRb的磷酸化状态与细胞周期 * G1期 S期 E2F-1 DNA mRNA DNA 视网膜母细胞瘤基因的作用机制 P Rb蛋白 阻止细胞进入S期 Rb蛋白磷酸化后，与E2F-1分离，细胞自由进入S期。 Rb蛋白 E2F-1 pRb负调节细胞周期的作用是通过与转录因子 E2F-1的结合而实现的 * 其它基因 DNA修复基因 抑癌基因中的一种 被动的调节细胞增殖 调节细胞凋亡的基因 基因的过度表达 细胞死亡减少 * 癌基因与抑癌基因在肿瘤发生中的作用 正常细胞的癌变是多基因、多步骤突变的过程，涉及上述直接及间接影响细胞增生及死亡的基因之间的协同作用 单一的癌基因自身不能转化正常细胞；为了转化的发生，需要发生多种事件，而且只有癌基因的某种搭配才能致癌 (一)细胞癌变的多基因协同 * 细胞增殖 癌基因 抑癌基因 细胞死亡 促凋亡基因 抗凋亡基因 组织中 细胞数量 癌基因 抗凋亡基因 抑癌基因 促凋亡基因 (二)癌基因、抑癌基因和细胞凋亡 * 癌基因、抑癌基因和凋亡基因在肿瘤发生中的协同作用 细胞数量的稳定 细胞增殖 癌基因 抑癌基因 细胞死亡 凋亡 抗凋亡 正常向恶性细胞转化 肿瘤的发生是一个多步骤的过程 * 细胞增殖 细胞凋亡 癌基因 抑癌基因 * 本章节要点 细胞凋亡 病毒癌基因、细胞癌基因、抑癌基因、细胞癌基因的活化 细胞癌基因与病毒癌基因的差别 细胞癌基因活化的机制 * * * 肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制 * 细胞的增殖与细胞凋亡 正常 细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态 异常 平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病 * 正常细胞周期： 静止期（G0） 间期（G1、S、G2） 分裂期（M） * * 细胞凋亡 细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡 正常生物个体发育过程中一个程序性的环节，以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平衡 * 细胞凋亡的时相与形态变化 隐性时相 执行时相 诱因 审判阶段 定型阶段 不可逆转位点 形态改变 核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体 凋亡信号 * * 细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶 酶原形式 级联活化激活 酶原 酶原激活 * * 细胞增殖 细胞凋亡 * 细胞增生性疾病 成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引起的疾病 肿瘤 * * * 肿瘤细胞增生性的分子机制 基因突变 原癌基因活化或抑癌基因失活 促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加 DNA修复基因失活----- 引起细胞增生及凋亡平衡失调 * 正常细胞 DNA损伤 体细胞基因突变 细胞增生细胞死亡 DNA损伤 DNA修复 DNA修复基因失活 DNA修复失败 DNA修复缺陷 抑癌基因失活 原癌基因活化 抑癌基因失活 凋亡基因失调 肿瘤细胞 * 细胞增殖调控失衡——肿瘤 癌基因——基因编码产物能够促进肿瘤的发生与发展 抑癌基因——基因编码产物能够抑制肿瘤的发生与发展 癌基因 存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常细胞恶性