[医药卫生]原料药工艺变更.ppt

原料药工艺变更研究的分类 对分类的基本考虑 根据现行《药品注册管理办法》等对补充申请的有关规定。 借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险”---标准和依据。 国外指导原则的调研 欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即： TypeⅠA变更---属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更。 TypeⅠB变更---属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知，等待并实施”的变更。 Ⅰ类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。 TypeⅡ变更---属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。 紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）---主要适用于药品标签的即刻变化。 此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。 对于原料药下述变更按延伸申请（extension application）处理，如已上市原料药变更形成不同的盐/酯，络合物/衍生化物，不同异构体比例。 对药品规格、剂型、给药途径变更、生物利用度改变、药代动力学改变（即药物释放速度改变）等也按延伸申请处理，不属于补充申请范畴。 美国FDA将补充申请分为三类： 显著变更（A Major Change）---指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及药品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。 中度变更（A Moderate Change）--- 一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。 另一类中度变更报告是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（A Supplement-Changes Being Effected ）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。 微小变更（A Minor Change）--- 对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。 澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类： A类变更---执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。 该类变更实际上属于“宣告并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。 B类变更---由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。 C类变更---执行前需要先经TGA批准 （Prior Approval Requied）。 FDA、EMEA、TGA共性 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的、重大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。 主要启示 补充申请技术指导原则的基本框架 ----应是对补充申请进行分类管理。 分类原则： 补充申请注册事项分为三类： 第一类---微小变更，对产品质量不产生影响； 第二类---中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响； 第三类---较大变更，须通过系列的究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响； 变更的分类-Ⅰ类变更 （1）变更试剂、起始原料的来源 （2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 （1）变更试剂、起始原料的来源 对于不同来源的试剂或起始原料，如果经全面的比较其质量完全一致或没有降低，那么终产品的质量不会发生变化，没有必要进行进一步的验证工作。 实例1 维生素E中间体--- 所用起始原料由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。 经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。 因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免做进一步的验证工作。 （2）提高试剂、起始原料、中间体的质量标准 这种变更主要包括--- 增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目； 提高原有质控项目的限度要求； 改用专属性、灵敏度更高的的分析方法等。 如：所用起始