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临床药物代谢动力学 pharmacokinetics 细胞色素P450酶系统 (cytochromeP450 ,CYP450) 特性： 专一性低； 酶活性有限,易饱和; 个体差异,种属差异大； 易受药物诱导或抑制； 药物的代谢影响因素 1．年龄 胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。 2．遗传差异 不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。 3．病理状态 药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的pH可影响重吸收 清除率(Clearance，Cl) 定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min。 Give 100 mg of a drug 1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….…..12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 6 half-lives …………. 1.56  稳态血药浓度(steady-state plasma-concentration，Css) 定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。 此范围的最大值称为稳态时最大血药浓度(Css)max，最小值称为稳态时最小血药浓度(Css)min。 稳态血药浓度 Css (Steady-state concentration) 体内消除的药量和进入体内的药量相等,体内药物总量不再增加而达到稳定状态,此时的血浆药物浓度称稳态浓度Css RE=RA 房室模型 定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(open systems)。   实例1： 某药37.5mg,iv得以下时间-血药浓度对应值，求t1/2,k,CL,AUC 时间（h） 0.8 2.0 4 5 7 10 血药浓度（?g/ml） 1.6 1.2 0.58 0.32 0.13 0.041 解：可用两种方法（作图法和计算法）原理：在一室模型，logCt=logCo-Kt/2.303，即血药浓度的对数值与时间呈负相关，log C0为截距，斜率为 -K/2.303. 1·作图法： 1）取各血药浓度的对数值（Y值）与时间（X值）在半对数纸上做坐标图；2）连接各点延长至Y轴，其在Y轴的交点（截距），得log C0,反对数得C0=2.4?g/ml 找出Ct=1.2?g/ml的时间对应点，得t1/2=1.8 h.3） K=0.693/1.8=0.385 h-1 Vd=X/ C0=15.62 L,4） CL=6.0156 L/h, AUC= C0/K=6.23 mg.h/L ?用计算器计算 先设定相关ln 回归方程 log Ct=0.4069 -0.1792 t, Co = log-1 0.4069 =2.55 ?g/ml,K=-0.1792（-2.303）=0.413h-1, t1/2= 0.693/0.413=1.68h 又称为速率过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。 通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和混合消除（米－曼速率）过程。 大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。 特 点： 消除速率与血药浓度有关，属恒比消除 有固定半衰期 如浓度用对数表示则时量曲线为直线 零级消除 药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。主动转运，饱和限速 特点： 单位时间消除药量不变（恒定） 没有固定半衰期 在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。 混合动力学消除（米－曼氏速率过程） 定义：药物体内的消除速率受酶活力限