2011CB944300-G精子遗传信息稳定传递的分子机理.docVIP

项目名称： 精子遗传信息稳定传递的分子机理 首席科学家： 沙家豪 南京医科大学2011.1至2015.8 五年预期目标 1. 制备和引进5-8个精原细胞有丝分裂相关的基因敲除小鼠模型，揭示染色体复制修复、染色体分离和染色体结构对精原细胞的DNA稳定性的影响及其机制。 2. 制备和引进2-3个精母细胞减数分裂相关的基因敲除/转基因小鼠模型，探讨DNA损伤修复机制在维持精母细胞减数分裂基因组完整性方面的作用；在整体水平上了解泛素化和SUMO化蛋白在减数分裂过程中的时空和动态变化。 3. 制备和引进3-5个精子细胞变形相关的基因敲除小鼠模型，阐明在精子细胞形态建成过程中遗传信息稳定的分子机理。 4. 通过基因组学和蛋白质组学技术筛选临床不育人群的遗传变异和蛋白表达修饰异常，阐述上述研究的基因及其他精子发生相关基因在精子发生障碍中的作用及其分子机理。 5. 预期在本领域一流、生命科学有重要影响刊物上发表论文40-50篇，其中IF＞5的论文10-15篇，力争发表IF10的论文1-2篇。 6. 在精子发生的研究领域集聚一支高水平的科研队伍，培养博士和硕士研究生20-30名。  三、研究方案 本项目将基础研究与临床研究紧密结合，一方面利用精子发生障碍人群资源(主要选择无精子症、少精子症、弱精子症和畸形精子症等)筛选出与精子发生相关的基因/蛋白质，在此基础上进一步制备基因敲除小鼠深入探讨其在精原细胞有丝分裂、精母细胞减数分裂和精子细胞变形过程中的作用；另一方面选择与上述过程相关的基因敲除小鼠模型，在临床上验证该基因与精子发生障碍的相关性。从基础-临床-基础，在各课题组已有工作的基础上，发挥各自的技术特点和优势，集中目标，重点突破。在基因水平、蛋白质水平、细胞与组织水平和整体水平上，综合应用生物信息学、分子生物学、生殖生物学、表观遗传学以及系统生物学等多学科交叉手段，各课题间既有侧重点又有交叉，系统深入地研究精子遗传信息稳定传递的分子机理。 创新点与特色、可行性分析： 1. 从学术思路来看，本项目将基础研究与临床研究密切结合，从临床提出问题，到基础研究中寻找答案，再回到临床验证可行性。 2. 从技术手段来看，本项目综合运用多种技术平台，围绕精子遗传信息稳定传递的重要事件开展一系列研究。 3. 从研究对象来看，本项目已经收集近千例临床精子发生障碍患者的精液和外周血标本，同时南京医科大学附属医院和北京大学深圳医院还可以源源不断提供不育症病人的标本，资源丰富。 4. 从研究内容和课题设置来看，本项目6个承担单位之间的研究内容相互交叉，互相渗透，密切合作，形成一个统一的整体（详见课题设置）。 5. 本项目以国家目标为导向，以强强联合、优势互补、成果集成为组建原则，项目主要参加单位包括南京医科大学生殖医学国家重点实验室培育基地、中科院动物所生殖生物学国家重点实验室、中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室、南京大学科技部国家小鼠资源中心、中科院北京基因组学研究所和北京大学深圳医院；参加项目的PI有中科院院士1名、工程院院士１名、国家杰出青年基金获得者1名、中科院百人计划获得者3名、教育部百篇优秀博士论文获得者1名等，具备取得重大突破的科学积累和人才基础。 课题设置 各课题间相互关系 围绕我们要解决的关键科学问题和达到的研究目标，本项目设置了4个课题: 1. 精原细胞有丝分裂及遗传稳定的调控机制 2. 减数分裂中DNA重组、修复及稳定性 3. 精子细胞形态建成的调控机制 4. 精子发生相关基因的人群研究 四个课题之间相互交叉，互相渗透，密切合作，形成一个统一的整体，前三个课题是围绕精子发生过程中的三个重要过程设置的基础性研究，所制备的基因敲除小鼠平台不仅可以深入研究精子遗传信息稳定传递过程中相关基因和蛋白的功能，而且可以作为第四个课题进行临床精子发生障碍人群研究筛选基因的重要依据。而第四个课题中运用高通量筛选出的突变基因又可以为前三个课题提供可研究的基因资源。除此之外，由于四个课题具有高度关联性，在项目实施的过程中通过课题之间的渗透合作和交叉，能获得突破性进展。 课题一： 经费比例： 20% 承担单位： 南京医科大学、南京大学 课题负责人： 黄晓燕 学术骨干： 黄行许 课题二： 经费比例： 30% 承担单位： 中国科学院北京基因组研究所、中国科学院动物研究所、中国医学科学院基础医学研究所 课题负责人： 郭彩霞 学术骨干： 刘以训、王琳芳 课题三： 经费比例： 30% 承担单位： 中国科学院动物研究所、北京大学深圳医院 课题负责人： 李卫 学术骨干： 高飞、桂耀庭 课题四： 经费比例： 20% 承担单位： 南京医科大学 课题负责人： 沙家豪 学术骨干： 胡志斌、郭雪江  四、年度计划