[临床医学]抗生素耐药原理及对策.ppt

抗生素耐药原理及对策 与B－内酰胺药相关的耐药性 革兰阳性球菌 MRSA，MRSCoN PBP 多耐的肠球菌 PBP 多耐的肺炎球菌 PBP 流感嗜血杆菌 青霉素酶 卡它莫拉菌 青霉素酶 (PRO-1,2) 非发酵糖的革兰阴性杆菌 嗜麦芽窄食单孢菌 通透性，酶 绿脓杆菌 通透性，酶 不动杆菌 酶，通透性 肠杆菌科的耐药性 肺炎克雷伯菌 ESBLs 肠杆菌，枸橼酸杆菌 Bush I 型酶 1999-09-17 网上公布ESBLs TEM－ ESBL 58种, IRT 16种 SHV－ ESBL 23种，IRS 1种 OXA－ ESBL 8种 总计－ 106种 ESBL-高产AmpC 的差别 . ESBL 高产AmpC 耐药谱 多重 多重 对3代头孢 高低不一 都高 对棒酸 敏感 不敏感 哌酮/舒巴坦 部分敏感 不敏感 吡哌/三唑 大多敏感 不敏感 头霉菌素 敏感 耐 头孢吡肟 不大敏感 敏感 卡巴培能 敏感 敏感 嗜麦芽窄食单孢菌2奇特的药敏谱 最敏感：TMP/SMZ， 特美叮＋ TMP/SMZ（或环丙沙星) 敏感： 特美叮； 氨曲南＋特美叮 也敏感：米诺环素，多西还素，头孢他啶 氯霉素 纸片药敏对环丙沙星，氨基糖苷类不合适 培养基中加亚胺培南可选出本菌 嗜麦芽窄食单孢菌耐药原因 细胞外膜对许多抗生素的通透性极差 产金属超广谱B-内酰胺酶， 对棒酸不敏感 B-内酰胺酶的分子分类及特征 Beta-内酰胺酶抑制剂 用抑制剂保护B－内酰胺少受B－内酰胺酶的破坏1963年早有记载： 治绿脓杆菌尿道感染：氨苄西林 ＋ 苯唑西林 (苯唑西林可抑制AmpC酶) 羧苄西林问世后停用 以后历年有新抑制剂报告,现成功的有 克拉维酸 (clavulanic acid) 舒巴坦 (sulbactam) 他唑巴坦 (tazobactam) Beta-内酰胺酶抑制剂市场供应品种 阿莫西林/克拉维酸 amoxicillin/clavulanic acid 替 卡西林/克拉维酸 ticarcillin/clavulanic acid 氨苄西林/舒巴坦 ampicillin/sulbactam 头孢哌酮/舒巴坦 cefoperazone/sulbactam 哌拉西林/他唑巴坦 piperacillin/tazobactam Beta-内酰胺酶抑制剂影响联合效果的5个重要因素 B-内酰胺酶对 酶抑制剂的敏感性 B-内酰胺酶的产量 联合的B-内酰胺药的特性 产酶菌株的特性 反应的理化条件 Beta-内酰胺酶抑制剂作用机制 影响联合效果的因素之一 酶抑制剂对B-内酰胺酶 的活力 酶抑制剂 对不同类酶的活性 A B C D 质粒酶 金属酶 染色体I型 OXA 克拉维酸 ++ - - 不定 舒巴坦 + - +/- 不定 他唑巴坦 ++ - +/- 不定 影响联合效果的因素之一 酶抑制剂对B-内酰胺酶 的活力 A B C D 舒巴坦 + - +/- 不定 +: 他唑巴坦和克拉维酸对质粒酶活力 比舒巴坦强约10倍 克拉维酸 ++ - - 不定 -: 克拉维酸在染色体I型酶中无活力 +/-：舒巴坦,他唑巴坦对染色体酶活力弱， 三种抑制剂对持续超产AmpC酶全无效 影响联合效果的因素之一 酶抑制剂对染色体I型酶 的诱导力 (如绿脓杆菌,阴沟肠杆菌,弗劳地枸橼酸杆菌) 低 中 高 头孢西丁 亚胺培南 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 影响联合效果的因素之二 B-内酰胺酶 的产量 酶 的产量过大，复合药效果降低或无效 在染色体I型酶中更复杂 Beta-内酰胺酶抑制剂作用机制当酶太多时： 影响联合效果的因素之三 复合药中B-内酰胺的特性 B-内酰胺药对酶越稳定、亲和力越低 酶抑制剂越易与酶结合。 例如：产TEM－I的大肠杆菌 阿莫西林 MIC＝512 ug/ml 哌拉西林 MIC＝ 32 ug/ml 故哌拉西林/他唑巴坦更敏感 影响联合效果的因素之四 细菌的特性 高渗透性、低泵出力菌更易被复合药制服 如阿莫西林/克拉维酸： 对产TEM-I型酶的淋球菌、流感嗜血杆菌几乎100%敏感； 但对产TEM-I型酶的大肠杆菌仅75％敏感 酶抑制剂在绿脓杆菌中很少有效 相反不动杆菌对单独酶抑制剂敏感 B-内酰胺酶抑制剂与PBP关系 以大肠杆菌为例,有6个以上的PBPs 但在B-内酰胺的灭活过程中，仅3个是主要的： PBP-1a PBP-1b (快速死亡) PBP-2 (死