北京第二类体外诊断试剂临床试验指导原则2016年版.DOC

北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则 （2016版） 本原则适用于指导北京市第二类体外诊断试剂检测方法等效性临床研究，对临床试验机构和参比系统的选择、样本要求、临床实验方案、临床试验数据分析等提出了一般性要求。申请人应在完成产品分析性能评估、拟定产品标准后，方可申请该产品的临床评价。临床评价开始前，申请人应根据产品特点及使用目的，确定临床评价的项目和方法，制定合理可靠的临床评价方案。 申请人应根据国家相关法律法规、标准及技术指导原则的要求合理评价产品的安全性和有效性。 一、临床试验机构的选择 临床评价开始前，申请人应根据申报产品特点选择临床试验机构。临床试验机构应当具有与申报产品相适应的条件及能力。试验机构的选择应符合以下要求： （一）应选择至少两家获得国家食品药品监督管理总局资质认可的医疗机构。医疗机构的临床实验室（简称实验室）应符合《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发〔2006〕73号）的要求，并优先考虑经中国合格评定国家认可委员会（CNAS）依据《医学实验室质量和能力认可准则检测和校准实验室能力认可准则(。 定性测试的产品，应该包含一定数量的阳性、阴性和接近临界值样本，阳性样本比例应不低于30%。如果检测系统同时可给出诸如OD值、S/CO值等量化结果，应一并给出，以验证其数据分布的合理性。 半定量测试的产品，样本在各分段区间的试验例数应尽量均匀，且各分段区间内试验例数不宜低于30例。 如果阳性样本数达不到上述要求，应有充分合理的理由，并应由临床试验机构出具解释说明情况。 临床试验机构各自的试验例数不宜低于100例。 （三）关于样本类型的选择。 考核试剂和参比试剂的样本类型应与其各自产品说明书要求一致。考核试剂声称的不同样本类型（如血液、尿液），应分别进行临床试验。 如果声称同时适用于血清/血浆/全血样本，那么血清（或血浆或全血）的试验例数按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，并同时在至少两家临床机构共验证不少于100例受试者的自身血清、血浆和/或全血样本测试结果间的一致性（采用考核试剂评价），其中不同浓度样本分布情况与总例数中分布情况应一致。 四、临床试验方案 本文主要考虑采用已批准上市产品作为参比系统，评价考核系统和参比系统的等效性。 临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学、合理的临床试验方案。各临床试验机构的方案应一致，且保证在整个临床试验过程中被遵循实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构内并由其技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得干涉实验进程。临床试验过程、试验结果处理及试验报告应真实、客观、公正，不受外来因素的干预。 试验方案中应确定样本纳入/排除标准，任何已经入选的样本再被排除出临床试验都应记录在案并说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各试验单位选用的对照试剂及第三方复核试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。 五、试验过程的管理及数据分析 对于定量检测，可通过分析检测结果的相关性及偏倚/偏差进行评价；定性/半定量检测，可以通过分析检测结果的一致性进行等效性评价。必要时，临床试验研究还应考虑诊断灵敏度、诊断特异性等其他性能的评估。 （一）试验前的准备 负责临床试验的检测人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（试剂、质控及仪器操作程序等），熟悉评价方案并进行预试验。考核系统和参比系统都应建立适当的质控程序，应保证检测结果的可靠性。 （二）试验过程的管理 每天试验时间应根据被测物在样本中的稳定性及试验时间长短决定，其原则为试验时间不得长于被测物在样本中的稳定时间。每批样本尽可能在考核系统及参比系统同时开始检测，并保证同一样本在规定时间内完成比对试验。原则上，每种方法对每个样本单次测试即可（以下临床试验统计计算方法均基于此原则，如果为双次测定则可参照NLSI EP9-A2）。 推荐进行平行检测，试验过程中要观察离群值（任一样本，如其两种方法测试的绝对差值及相对差值均超出所有样本两种方法测试绝对差值/相对差值的均值的4倍，则应被判断为离群值）。离群值的个数不得超过2.5%（比如，在100个样本的临床试验中，不得出现3个离群值）。若未超限，则删除离群值后进行分析；如超出此限又找不到合理原因，应重新收集样本进行分析。 （三）定量产品回归及偏倚估计的数据分析 对于定量产品，应至少进行以下数据分析—— 1．绝对偏倚图 考核系统与参比系统每个样本测定值之差与相应两系统测试均值作散点图。观察并分析各点的绝对偏倚分布情况。 2．相对偏倚图 考核系统与参比系统每个样本测定值之比值与相应两系统测试均值作散点图。观察并分析各点的相对偏倚分布情况。 3. 回归分析 考核系统每个样本测定值