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规范化治疗——风湿病领域永恒的话题 栗占国 近年来，“规范化治疗”的概念已在不少学科受到关注，并促进了临床治疗水平的提高。风湿病学作为内科领域发展最快的学科之一，规范化治疗更是不容忽视。临床上，因不正规用药导致病情迁延不愈、出现内脏损害甚至致残的风湿病患者绝不在少数。最近又读到几篇国外关于“规范化”或“系统性”治疗类风湿关节炎（ RA ）和系统性红斑狼疮（ SLE ）等的文章，更促使我动笔将近几年国内外的临床研究以及自己的思考写成此文，供同道们参考。 1 　规范化治疗是风湿病缓解的必由之路 　　众所周知， RA 、 SLE 及干燥综合征（ SS ）等风湿病的发生和致病过程均与抗原的介导、自身抗体形成、致炎性因子的产生，以及细胞免疫异常等一系列免疫和炎症过程有关。因此，临床上仅给予对症治疗、短期使用缓解病情抗风湿药（ DMARDs ）或免疫抑制剂很难控制这些疾病的发展。大量的临床研究证明，规范化的系统用药是大多数风湿病患者病情缓解的关键。比如，在 RA 的治疗中，尽早给予 DMARDs 已成为国际共识［ 1 ， 2 ］。而且， DMARDs 的给药是否及时与 RA 患者关节破坏的程度有直接关系［ 3 ］。　 Panayi 等对 1975 — 2004 年 30 年来发表的 DMARDs 治疗 RA 的所有随机对照研究（ RCT ）进行了荟萃分析。其结论十分明确，即对于多数 RA 患者应及早采用 DMARDs 联合治疗的方法［ 4 ］。尽管有少数临床研究的设计存在不足，但联合治疗对患者显示出的明显优势得到了肯定。不仅如此， Grigor 等在《柳叶刀》杂志发表的论文甚至提倡更为积极的方案治疗 RA ［ 5 ］。该文的研究者给 RA 患者以柳氮磺吡啶（ 40 mg · kg- １· d- １）及羟氯喹（ 6.5 mg · kg- １· d- １），并联用甲氨蝶呤（≤ 25 mg/ 周），必要时加用激素或改用来氟米特或金诺芬等三种药物联合治疗，研究者称之为“强化”（ intensive ）治疗方案。结果证明这种“强化”治疗的 RA 患者的 ACR70 缓解率（ 71% ）明显高于常规治疗的 RA 患者（ 18% ）［ 5 ］。尽管这种治疗方法可能并不适用于多数的轻症或早期 RA ，但研究结果充分表明，积极用药对 RA 患者的病情缓解具有重要意义。 　　可惜的是，国内相当多的 RA 患者甚至一直未应用过 DMRADs ，更谈不上规范化治疗，使得许多患者的病情迁延不愈或致残。因此，应该强调在剂量个体化及注意不良反应的前提下，早期给予 RA 患者足量足疗程的 DMARDs 治疗［ 6-8 ］。 　　目前，在国内的 SLE 治疗中，不规范用药的现象同样比较普遍。其中长期给予大剂量激素以及不正规的免疫抑制剂使用最为常见。临床研究证明，大剂量激素或激素冲击治疗适用于重症狼疮肾炎、精神神经性狼疮及狼疮性肺炎等急、重症 SLE ，而在患者病情改善后应尽快将激素减量，并加用免疫抑制剂控制患者体内的异常免疫反应才能使病情缓解。综合近年来国内外的研究结果，在免疫抑制剂的应用策略上，至少有两点值得重视：①免疫抑制剂的早期应用：除轻症 SLE 外，对多数患者应积极给予免疫抑制剂，如环磷酰胺、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、来氟米特或甲氨蝶呤等治疗。病情控制越早，患者的预后越好。已有研究证明，狼疮肾炎控制不良的患者的预后明显较差［ 9 ， 10 ］。笔者认为，除少数晚期 VI 型狼疮肾炎或有其他合并症者外，应力争使 SLE 患者的尿蛋白消失，不积极的治疗只能使病情迁延。②免疫抑制剂的规范化应用：早年 Austin 等的研究使得 CTX 在狼疮肾炎的治疗作用被广泛认识，并逐渐成为狼疮肾炎的经典治疗方法［ 11 ， 12 ］。但是，由于这种给药方法往往导致较多的不良反应，又由于用药间隔较长，容易出现病情反复，人们又提出了欧洲的 ELNT （ Euro-Lupus Nephritis Trial ）治疗方案［ 13 ］，以及硫唑嘌呤序贯治疗［ 14 ］等多种治疗模式。这些临床研究主要是探索最佳的治疗方案，包括环磷酰胺的剂量、疗程以及给药途径与患者病情缓解和预后的关系等。研究的结论证明，积极地规范使用免疫抑制剂是多数重症 SLE 患者病情缓解及改善预后的重要策略。 2 　规范治疗的核心是个体化用药 　　规范治疗的核心是实现用药的个体化，即根据病情为患者选择疗效显著而无明显不良反应的个体化治疗方案，从而达到控制病情的目的。临床上，应在考虑到药物的疗效和不良反应两种因素的前提下，为患者选择可能的“最佳”剂量和用法。尽管这种选择可能很难，可能需要对患者病情及用药史等的仔细了解和正确判断，但这正是规范用药的前提，也是临床医师的职责所在。 2.1 　糖皮质激素