第二章_药物的化学基础演示幻灯片.pptVIP

;药物的变质反应和生物转化;第一节 药物的变质反应;一、药物的水解反应;（一）药物的水解过程 1．盐类药物的水解 一般情况下，盐类的水解是组成盐的离子键与水发生复分解反应，生成弱电解质（弱酸或弱碱）；当溶液中水解产生的弱酸或弱碱超过其溶解度时，则由溶液中析出。;强碱弱酸盐磺胺嘧啶钠（1-1）的溶液吸收空气中的二氧化碳水解后，析出磺胺嘧啶（1-2）的沉淀。;;一般情况下，酯类药物的水解反应为： 酯类药物的水解反应在酸性及碱性下均可发生，且在碱性下的水解反应速度比酸性下的水解反应速度快，并能水解完全。;在碱性条件下，羰基首先接受OH—的亲核加成，进而引起酰基与氧之间酰氧键的断裂，生成过渡物（1-5）。由于碱能中和反应生成的羧酸，使酯类药物的水解反应平衡向右进行，水解反应可以进行到底。 ;酯类药物的水解反应在酸性下则是可逆的：;;;（二）影响药物水解的结构因素 1．药物化学结构的电子效应对水解速度的影响 酯类药物的水解反应是通过酰氧键的断裂而进行的，所以水解反应的速度取决于羰基碳原子的电子云密度。如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度降低（吸电子基），则水解速度增快；如果药物分子中的取代基能够使羰基碳原子的电子云密度增加（推电子基），则水解速度降低。;酰胺类药物的水解反应与酯类药物的水解反应相似，但酯类药物（1-11）的水解反应速度比相应的酰胺类药物（1-12）的水解反应快。;酯类药物结构中的氧原子的电负性比酰胺类药物结构中的氮原子的电负性大，故甲氧基的吸电子能力比氨基强，诱导效应的结果使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。 二者均存在p-π共轭效应，但氨基的给电子共轭能力比甲氧基大，所以共轭效应的结果也使酯类药物比酰胺类药物水解反应速度快。;2．邻助作用加速水解 邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。如阿司匹林在中性水溶液中的水解：除酚酯较容易水解以外，还由于邻位羧基负离子的邻助作用。;;青霉素类药物的水解除β-内酰胺环不稳定以外，还有其侧链酰基氧原子???邻助作用。;3．空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度 空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。如异丁基水杨酸（1-13）的水解速度比阿司匹林（1-14）慢10倍。;盐酸哌替啶（1-15）因空间位阻的掩蔽作用使其稳定性增大。盐酸利多卡因（1-16）因酰胺键的邻位有两个甲基产生空间位阻而不易水解。;（三）影响药物水解的外界因素 影响药物水解的外界因素很多，主要有水分、溶液的酸碱性、温度、重金属离子等。;1．水分的影响 一般情况下，易水解的药物应尽量考虑制成固体制剂使用，如片剂、糖衣片及胶囊剂等. 若要制成溶液剂一定要考虑防止水解的措施或制成粉针剂临用前稀释，如青霉素钠、环磷酰胺等极易水解的药物即制成粉针剂，并严格控制粉针剂的含水量。 ;易水解的药物在贮存时与潮湿的空气接触即会发生水解，如阿司匹林在不同的相对湿度下保存六个月，其水解程度各不相同，且阿司匹林结晶越细（目数越大），相对湿度越大，接触湿空气越多，药物水解率越大（见表1-1）。;2．溶液酸碱性的影响 药物溶液的酸碱性对药物的水解影响很大，常见的酯类、酰胺类和苷类药物的水解均受溶液pH值的影响，酸和碱均可以催化水解反应。一般情况下，溶液的pH值增大，药物的水解反应速度加快（见表1-2）。;表1-2 溶液的pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）;3．温度的影响 一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快。所以在药物的生产和贮存时要注意控制温度，防止温度升高加快水解。 1)制备半合成青霉素类药物时，进行的酰化反应宜在低温条件下进行，防止β-内酰胺环的水解。 2)注射剂在加热灭菌时应考虑药物的稳定性而选择合适的灭菌温度和时间。;4．重金属离子的影响 一些重金属离子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解，为了避免重金属离子对水解反应的催化作用，常加入金属离子配合剂乙二胺四醋酸二钠（EDTA-2Na）。;二、药物的自动氧化反应;（一）药物的自动氧化过程 药物的自动氧化反应是指药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基链式反应。 第一步常为C-H、O-H、N-H、S-H键的断裂，断裂分为均裂自动氧化和异裂自动氧化二种。一般认为C-H键易发生均裂自动氧化，生成烃基自由基和氢自由基；而O-