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第十章芦氟沙星 芦氟沙星的生产工艺原理 第一节 概述 一. 喹诺酮类药物的发展 第一代喹诺酮类药物主要是萘啶酸（Nalidixic Acid）仅对大多数革兰氏阴性菌有抗菌作用,对兰氏菌阳性和绿脓杆菌几乎无活性，由于产生耐药性，在体内易代谢，作用时间短及中枢副作用大，现在已经少用这类药物。 第二代喹诺酮类药物 代表药物是西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸(Pipemidic Acid）,仅对革兰氏阳性菌有作用，但较第一代而言，吡哌酸对绿脓杆菌有活性，对萘啶酸，吡咯酸搞丢耐药菌株也有抑制作用。 第三代喹诺酮类药物 代表药物有诺氟沙星(norfloxacin) ，环丙沙星(ciprofloxacin) ,氧氟沙星(ofloxacin) ，芦氟沙星(rufloxacin) 等，对革兰氏菌阳性和阴性菌都有较强的活性,抗菌谱广。 由于结构改变,具有吸收快、生物利用度高、进食不影响吸收、半衰期长等特点。例芦氟沙星口服一小时达到血药浓度高峰,生物利用度大于80 %,芦氟沙星半衰期为28～36 小时,是第三代中半衰期最长的一个品种。 毒副作用 1 喹诺酮类药物6位羧基和7位酮羟基，极易和金属离子形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，会引起缺钙，缺铁，缺锌等副作用，所以与含铝、镁的抗酸剂以及含铁、钙剂间应避免同服，而且老人和小孩不宜多用 2 喹诺酮类药物在光照下7位哌嗪发生分解反应，具有光毒性，所以服后宜注意采取遮光措施 二. 喹诺酮类药物的分类 按母核结构特征可将喹诺酮类药物分为以下四类 1.萘啶羧酸类 萘啶酸，依诺沙星等 2. 噌啉羧酸类 西诺沙星 3. 吡啶并嘧啶羧酸类 吡咯酸，吡哌酸 4. 喹啉羧酸类 诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星，芦氟沙星等 三. 常见的氟喹诺酮类药物特点 氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染 环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广，抗菌活性强，用于G-菌、耐药菌株感染 洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星(fleroxacin) 抗谱广 ，抗活性强，口服吸收好 司氟沙星(sparfloxacin) 主要对G- 、G+ 菌 ，用于耐药菌株感染 芦氟沙星 【结构式】 【药理作用】对革兰氏阴性菌，包括大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺菌属、流感嗜血杆菌、淋球菌等均有较强的抗菌作用。对葡萄球菌属、溶血性链球菌等革兰氏阳性球菌亦具有一定的抗菌作用，对绿脓杆菌无明显效果。 【临床应用】临床主要用于敏感菌引起的泌尿道感染、下呼吸道感染。副作用主要为过敏反应、胃肠道及中枢神经系统反应。 【抗菌作用机制】 芦氟沙星是氟喹诺酮类广谱抗菌药 G-菌：抑制DNA回旋酶 G+菌：抑制拓扑异构酶Ⅳ 细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回旋酶的作用就是使双链DNA断裂及重新连接，形成负超螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用 拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。 第二节.合成路线及其选择 合成路线及其选择 路线一、先合成苯并噻嗪环，再合成喹诺酮酸环合噻嗪环的合成路线 合成路线及其选择 （一）、卤代苯并噻嗪的合成 1.以-3-氯-4-氯苯胺为原料 合成路线及其选择 产生的异构体不易于分离纯化，收率很低，不适合工业化生产 合成路线及其选择 2.以2,3,4-三氯硝基苯为原料 （1） 合成路线及其选择 工艺原料易得，反应条件温和，副产物少，总收率可达54%以上，适合与工业化生产 合成路线及其选择 （2） 合成路线及其选择 3.以2,3,4-三氟硝基苯为原料 合成路线及其选择 此法工艺条件温和，收率较高，原料2,3,4-三氟硝基苯国内也已大量生产，因此国内一般采用此法进行生产。 合成路线及其选择 （二） 芦氟沙星的合成 合成卤代苯并噻嗪之后，经过缩合、环合、水解、氧化、甲哌化、脱氧成盐后，饥渴得到盐酸芦氟沙星。 合成路线及其选择 路线二、先引入哌嗪环，再环合成喹诺酮酸环和噻嗪环的合成路线 合成路线及其选择 合成路线及其选择 合成路线及其选择 合成路线及其选择 此路线反应路线长，收率低，原料昂贵，无生产开发价值，不适合工业化大生产 综上，选择路线一中的以2,3,4-三氟硝基苯为原料，经过一系列反应来制备芦氟沙星 第四节 芦氟沙星的生产工艺原理及其过程 一、3，4-二氟-2-（2-羟乙基）巯基硝基苯 生产工艺流程图 3,