多巴胺D3受体与药物成瘾的关系及研究进展.docVIP

多巴胺D3受体与药物成瘾的关系及研究进展 王宝锋综述 王桂松审校 （上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科，上海，200127） wangbf629@163.com 【摘要】 药物成瘾是一种慢性反复发作性脑病，对社会和个人都有极大的危害。多巴胺D3受体在大脑中主要分布于边缘系统，提示其在药物成瘾过程中起到重要作用。相关研究亦证实了这一点，使用成瘾性药物可使D3R表达发生适应性改变。D3R激动剂和拮抗剂的研究进一步阐述了D3R与药物成瘾的关系，也为抗成瘾药物的研发提供了可能。本文从D3R的分布、药理学研究、激动剂、拮抗剂这四个方面对D3R与药物成瘾的关系及相关研究进展做一综述。 【关键词】 多巴胺D3受体；药物成瘾；多巴胺D3受体激动剂；多巴胺D3受体拮抗剂 药物成瘾，又称慢性反复发作性药物依赖性脑病，是目前世界各国均需要面对的一个严重影响经济发展、社会稳定的重大问题。它主要表现为心理依赖和躯体依赖，有强迫性的觅药、摄药和渴求行为[1]。现代研究表明，强化和奖赏是药物成瘾的基础，中脑-边缘多巴胺环路是药物奖赏产生的神经解剖学基础[2]。中脑-边缘多巴胺系统来源于中脑腹侧被盖区，并向边缘和端脑结构投射包括嗅结节、杏仁核、额叶和边缘皮层，特别是内侧前额叶皮层和伏核。其中伏核做为边缘多巴胺系统的主要投射目标，与动机行为和奖赏行为密切相关，是药物成瘾的作用基础[3]。多巴胺做为神经系统中最重要的神经递质之一，其受体研究一直备受关注。目前发现[4]，多巴胺受体主要分为D1样受体和D2样受体。D1样受体包括D1和D5受体亚型，D2样受体包括D2、D3和D4受体亚型。1990年，Sokoloff等[5]通过对cDNA的研究发现哺乳动物多巴胺D3受体（D3R）主要分布于边缘区域。因此众多研究推测D3R在药物成瘾的机制中起重要作用，其结果也证实了这一点。本文将从D3R的分布、药理学实验、激动剂、拮抗剂等方面来阐述D3R在药物成瘾中的作用及最新研究进展。 1 多巴胺D3受体的分布 在大鼠神经系统中D3R mRNA密度最高的区域主要为边缘脑区包括伏核、卡耶哈氏岛（islands of Calleja）、嗅结节等[6]。有较高水平D3R mRNA的区域为内侧和腹外侧膝状核、乳头状核、视前核、黑质致密部、背侧耳蜗核、前庭小脑浦肯野（Purkinje）细胞层、旁中央丘脑核、终纹床核和Broca区斜角带的垂直肢。中等水平表达的区域为杏仁核、腹侧苍白球、各种丘脑和丘脑下核、下丘、下橄榄核和Broca区斜角带的水平区。应用体外匀浆放射自显影技术显示在卡耶哈氏岛、嗅结节、伏核和垂体中间叶表达最高[7]。人类大脑D3R mRNA与大鼠大致相同[8-9]。高水平D3R mRNA的区域为卡耶哈氏岛、腹侧纹状体/伏核、齿状核和纹状皮层。低到中度水平表达的区域为尾核、前部和中部的丘脑核团、杏仁核、海马CA区、皮层区域（特别是扣带回和胼胝下回）、外侧膝状体、黑质致密部、蓝斑和中间脊。 D3R在大脑中的分布，提示多巴胺D3R与情感、认知、行为等有密切联系，并参与神经精神疾病如精神分裂症、帕金森病、药物成瘾等发病过程。本文仅讨论其在药物成瘾中的作用。 2 多巴胺D3受体与药物成瘾 相关研究表明，可卡因、吗啡、尼古丁、酒精等成瘾性药物可使大脑D3R发生适应性改变。Staley等[10]利用［3H］-（+）-7-OH-DPAT对可卡因过量死亡患者尸检中发现D3R在伏核、纹状体和黑质等区域有明显增加，为正常死亡患者的1到3倍。Segal等[11]发现，长期慢性使用可卡因可使伏核D3R mRNA表达量比正常人高出6倍。阿片类药物成瘾患者周围淋巴细胞D3R mRNA表达与对照明显增加[12]。而在动物实验中，在给予可卡因后，大鼠伏核、腹侧尾核多巴胺D3 R mRNA有明显增加，并与可卡因摄食、寻觅行为相关联[13]。而在给予吗啡后尾核和腹侧中脑包括黑质和中脑腹侧被盖区D3R mRNA有明显增加[14]。国内学者利用D3R基因敲除（D3RKO）小鼠进行研究[15]，结果提示D3R在甲基苯丙胺成瘾中发挥一定作用，对甲基苯丙胺诱导的依赖和复吸具有抑制作用。 在一项尸检研究中，Court等[16]对吸烟者和非吸烟者多巴胺受体密度进行检测，发现两组间D3R的密度并无明显差别。而在另一项研究中[17]，作者通过RT-PCR方法对外周血淋巴细胞D3R mRNA进行检测，发现D3R mRNA的表达量与吸烟数量成反比。提示吸烟对D3R mRNA的表达存在选择性抑制作用。动物实验研究[18]却发现，尼古丁可以使大鼠伏核D3R表达增加，且可以使帕金森大鼠D3R表达恢复正常。Vengeliene等[19]在研究中发现酒精偏爱大鼠经过1年的自愿酒精摄入后，纹状体D3R表达与