第八章药物修饰方法和原则.pptVIP

Medicinal Chemistry Molecular Design 梁建华 博士 北京理工大学生命学院 第八章 药物修饰方法和原则 当面对新的先导化合物，或者出于专利保护的目的，要对发现的新结构作更大范围的保护时，药物化学家要为大量的研究工作所困扰。 事实上，先导化合物的结构改造有着多种可能性，设计几千个潜在活性的化合物也是可能的。 一个问题 如何更有效、更简便的决定哪些化合物具有研究和开发的潜力？哪些不必考虑？ 基本方法 取代基效应 经典电子等排体 非经典电子等排体 同系效应 光学异构体 构象限制 孪生药物 先导化合物 毒蕈碱受体阻断剂－哌伦西平 东侧的结构修饰 吡啶环上的N原子是否必需？可否用苯环替代？ 吡啶环上的N是否可以移到其它位置？ 吡啶环上取代基受什么因素影响？可否用不同的官能团进行取代？ 吡啶环可否用其它芳香杂环替换？ 北侧的结构修饰 NH是否可以被取代？ NH是否可以用CH2等电子等排体替换？ 羰基是否必须的？是否可以用CH2替换？ 酰胺是否可以用其它生物电子等排体替换？ 西侧的结构修饰 与东侧类似的修饰方法 另外，将环的苯骈部分切开，单键相连 南侧的结构修饰 哌嗪环的结构修饰 N-甲基是否可以用高级烃、芳香烃替换？ 是否可以用高哌嗪、哌啶或者开环的二胺替换？ 环上是否可以再引入取代基或桥环化？ 是否可以用一些生物等排体如胍基替换？ 酰胺的结构修饰 羰基是否可以用是否可以用CH2替换？ 是否可以用生物等排体替换？ 酰胺是否可以用碳碳双键替换？ 中部的结构修饰 缩环 扩环 桥环 改变环上的原子种类数量 结构修饰准则 准则一：最少修饰准则 本准则是指导设计与先导化合物结构相近的类似物，或者仅作微小变化。 微小变化可以通过简单反应来实现，如还原、羟基化、甲基化、乙酰化、外消旋体的拆分、取代基的变化、电子等排体变化。 最少修饰原则可使活性增强，选择性增加；但也有可能会显著改变药物活性。 该原则并非总是被那些富于激情的有机化学家接受，太简单的反应不会提高他们的学术声望，所以他们更乐意接受挑战来自天然化合物；但从应用角度来看，还是优先考虑该原则。 准则二：生物学逻辑原则 就是如何尽早尽可能地利用化合物、化合物的生物活性性质以及两者关系等已有的相关数据。 结构－生物活性，结构－药物代谢、结构－毒理（如含硝基、亚硝基、偶氮和氨基的芳香化合物，溴代芳烃、肼类、羟胺类和多卤代脂肪族或芳香族） 准则三：结构逻辑性原则 一旦知道化合物的结构参数（如电荷间距、EZ构型、直立键或平伏键、取代基的定位），在药物设计时就得考虑这些因素。最有效的办法是合成化学和计算化学结合，通过计算机辅助设计，发挥最佳结果。 准则四：正确选择取代基 现有一般药物含芳香环，疏水参数、电性参数、立体空间效应参数 准则五：易合成原则 合成路线最简单，原料便宜易大量购买 合成杂环的优点：产生新作用，大量组合变换、合成方法简便，与内源性结构相似 准则六：去除手性中心原则 手性异构体存在药理活性的大量测试，如果有作用相同或更高活性的药物，但分子内不存在不对称中心或面，相应的研究工作量会降至原来的1/3。 非对称性并非活性所绝对必须的。 对于光学异构体，在相似剂量下，不可能发生相互拮抗作用。 因此：若外消旋体无活性，则无需拆分；拆分后活性最多提高到外消旋体的两倍。 准则七：药理学逻辑准则 不应把已经报道的知识作为教条来照搬照用。 如19世纪以来人们认为吗啡类必须含有一个酚羟基和一个可质子化的N。2000年发现了一类没有酚羟基和可质子化的N的化合物，活性却非常高。 * *